先兆子痫制造技术

本发明专利技术提供了一种治疗先兆子痫、胎儿生长受限(FGR或IUGR)、妊娠期肥胖、产后心肌病(母亲心力衰竭)、癌症和糖尿病视网膜病变、心肌病、心肌梗塞、湿性黄斑变性及其中血管发生是减弱或者加剧异常的其它疾病的方法，所述方法包括调节microRNA(miRNA)的活性。本发明专利技术还提供了MiRNA调节剂或者其组合或者其功能片段或同系物，用于治疗先兆子痫、胎儿生长受限、妊娠期肥胖、癌症和糖尿病视网膜病变、心肌梗塞、湿性黄斑变性以及其中血管发生是减弱或加剧异常的其它疾病。本发明专利技术还提供了使用miR‑122、miR‑374b或者miR‑152或miR195的抑制剂的调节血管发生的方法及药物组合物以及使用miRNA的诊断方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】先兆子痫本专利技术提供了通过调节miRNA活性治疗先兆子痫的方法。导言可溶的fms-样酪氨酸激酶-1(sFlt-1或sVEGF-1)是一种VEGF受体1(Flt-1)的剪接变体，作为血管内皮生长因子(VEGF)的受体(Kendalletal.,1996)。然而，sFlt-1缺少受体的跨膜和胞浆结构域，及因此通过结合游离的循环VEGF而使VEGF信号途径变钝(Wuetal.,2010)。异常的sFlt-1表达在许多病理学状况中鉴别，包括不同类型的癌症、肝硬化、糖尿病和周围动脉疾病中(Bandoetal.,2005；Ebosetal.,2004；Lamszusetal.,2003；Jaroszewiczetal.,2008；Blannetal.,2002；Findleyetal.,2008)。在这些疾病中，sFlt-1的作用在先兆子痫的发病机制中最佳鉴定。先兆子痫是在妊娠女性中以高血压、蛋白尿和肾损伤定义的一种孕母身体状况。目前，先兆子痫是孕母及围产期死亡率和发病率的主要原因(Steegersetal.,2010)，影响世界范围内3％-8％的所有孕妇和女性(Sibaietal.,2005)。先兆子痫的发病机制是复杂的，但是已提出胎盘中内皮功能失调及导致的异常血管发生(新血管从现有血管中形成的过程)是这种医学状况的临床表现的基础(Hladunewichetal.,2007；Silasietal.,2010；Maynardetal.,2008)。经鉴别sFlt-1在先兆子痫女性的血浆和胎盘中过量表达，sFlt-1的血浆水平可用作先兆子痫的潜在临床标记(Stepanetal.,2007)。此外，升高的sFlt-1被认为是导致先兆子痫的主要原因(Maynardetal.,2003；Poweetal.,2011)。我们先前的数据表明一种保护性酶-血红素加氧酶1(Hmoxl)负调节sFlt-1释放，而VEGF生长因子促进sFlt-1表达(Cudmoreetal.,2007；Ahmadetal.,2011)。基于这些发现，我们及其它人使用强力的Hmoxl诱导剂statin开始进行预实验，以在高危女性中预防先兆子痫(Costantineetal.,2013)。然而，Hmoxl或VEGF怎样调节sFlt-1的分子学机制尚未知。MicroRNA是一种21-23-nt的小非编码RNA，其以部分互补方式结合其靶基因的mRNA的3'-UTR，及因此导致靶基因的翻译抑制(Bartel2009；Lewisetal.,2003；Williams2008)。近年来，microRNA示出在调节许多发育、生理和病理过程中的重要作用(Williams2008；HeandHannon,2004)。微阵列分析和进一步的定量PCR分析已经表明microRNAs在先兆子痫和正常女性的胎盘中不同表达(Pinelesetal.,2007；Zhuetal.,2009；Huetal.,2009；Mayor-Lynnetal.,2011；Enquobahrieetal.,2011；Noacketal.,2011)。进一步报道了microRNA与Hmoxl在干细胞分化、肺癌和氧化损伤中的相互作用(Kozakowskaetal.,2014；Skrzypeketal.,2013；Houetal.,2012)。因此，我们假设Hmoxl可以通过microRNA调节sFlt-1释放及在胎盘中microRNA的调节失常是导致先兆子痫的发病机制。使用基于qPCR的微阵列，本研究鉴别了两种microRNA，即miR-122和miR-374b，其可以由强力的Hmoxl诱导剂血红素(hemin)调节。进一步地，经证实这些microRNA由statin、Hmoxl和VEGF调节，其也调节sFlt-1表达。此外，sFlt-1证实是这些microRNA的直接靶位，及Hmoxl对sFlt-1的调节由这些microRNA进行。最重要地，这些microRNA在先兆子痫患者和RuPP先兆子痫模型中降低。也揭示了在动物模型中这些microRNAs与血压之间的负相关性。我们的研究提供了关于sFlt-1调节的新分子学机制及这些microRNA可作为sFlt-1相关疾病的新的治疗靶位。MicroRNA-152是广泛保守的miR-148/152家族的成员。已经示出其通过靶向DNMT1调节表观形成(epigenesis)(Xiangetal.,2013；Jietal.,2013；Huangetal.,2010；Braconietal.,2010)，抑制癌细胞增殖和粘附(Zhouetal.,2012；Mancinietal.,2012)及增加细胞溶解(Zhuetal.,2010。进一步的研究证实其抗肿瘤作用，及因此在各种癌症类型中通过超甲基化负调节miR-152表达(Hirokietal.,2010；Tsurutaetal.,2011；Braconietal.,2010；Chenetal.,2010；Huangetal.,2010；Wangetal.,2010；Stumpeletal.,2011；Kitanoetal.,2011；Zhouetal.,2012)。最重要地，已经示出在先兆子痫患者的胎盘中是正调节的(Zhuetal.,2009)。进一步地，miR-152降低肿瘤细胞血管发生(Zhengetal.,2013；Xuetal.,2013)及负调节重要的妊娠相关基因(HLA-G)的表达(Manasteretal.,2012)。由于通过微阵列分析表明miR-152抑制癌细胞增殖和血管发生及还参与先兆子痫，我们假设miR-152在先兆子痫中调节内皮功能导致先兆子痫发病机制。在目前的研究中，我们证实在不同妊娠期胎盘、更准确定义的先兆子痫患者以及在动物先兆子痫模型的胎盘中miR-152的正调节，表明在低氧和炎症条件下miR-152表达增加。进一步的研究表明P1GF表达降低，内皮细胞粘附和血管发生能力基于miR-152的过表达。此外，腹膜内注射表达miR-152的病毒导致胎盘中去血管化及受限的胎儿生长。进一步地，我们在内皮细胞和小鼠模型中均鉴别了miR-152的新靶位ITGA5，证实miR-152和ITGA5在先兆子痫患者胎盘组织中的负相关性。miR-152及其靶位ITGA5在先兆子痫的发病机制中的鉴别将有助于理解这种医学状况及可以提供新的治疗靶位。MicroRNA-195是广泛保守的miR-15/107超家族的成员。已经示出其是肿瘤阻抑物及通过靶向不同的下游因子而抑制癌细胞增殖、迁移、侵润及血管发生(Ameretal.,2014；Zhaoetal.,2014；Jainetal.,2014；Guoetal.,2014；Wangetal.,2014aandb；Yangetal.,2014；Luoetal.,2014；Fuetal.,2013；Wangetal.,2013)。此外，miR-195调节胰岛素信号化途径并与2型糖尿病以及糖尿病相关的肾损伤和视网膜病变相关联(Chenetal.,2012；Mortuzaetal.,2014；Yangetal.,2014；Ortegaetal.,2014；Herrer本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗先兆子痫、胎儿生长受限(FGR或IUGR)、妊娠期肥胖、产后心肌病(母亲心力衰竭)、癌症和糖尿病视网膜病变、心肌病、心肌梗塞、湿性黄斑变性及其中血管发生是减弱或加剧的异常的其它疾病的方法，所述方法包括调节microRNA(miRNA)活性。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.03.20 GB 1504772.31.一种治疗先兆子痫、胎儿生长受限(FGR或IUGR)、妊娠期肥胖、产后心肌病(母亲心力衰竭)、癌症和糖尿病视网膜病变、心肌病、心肌梗塞、湿性黄斑变性及其中血管发生是减弱或加剧的异常的其它疾病的方法，所述方法包括调节microRNA(miRNA)活性。2.权利要求1的方法，其中miRNA选自miR-122、miR-374b、miR-152和miR-195，或者其功能片段或同系物。3.权利要求1或2的方法，包括在先兆子痫、胎儿生长受限(FGR或IUGR)、妊娠期肥胖、产后心肌病(母亲心力衰竭)、癌症和糖尿病视网膜病变、心肌病、心肌梗塞、湿性黄斑变性及其中血管发生是减弱或加剧的异常的其它疾病的对象中增加miR-122、增加miR374b、降低miR-152或者降低miR-195活性的一或多种。4.前述任一权利要求的方法，包括增加miRNA或其组合的表达，或者给予miRNA或功能片段或同系物或其组合，或者多种功能片段或同系物。5.前述任一权利要求的方法，包括通过给予miRNA抑制剂或者miRNA抑制剂组合降低所述miRNA的活性。6.一种miRNA、miRNA调节剂或者其组合或者其功能片段或同系物，用于治疗先兆子痫、胎儿生长受限、妊娠期肥胖、癌症和糖尿病视网膜病变、心肌梗塞、湿性黄斑变性及其中血管发生是减弱或加剧的异常的其它疾病。7.权利要求6的miRNA，其中所述调节剂是miRNA，其中所述m...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·蔡，K·王，A·艾哈迈德，
申请(专利权)人：阿斯顿大学，
类型：发明
国别省市：英国,GB