减少CXCL13蛋白活性或表达量的活性物质在制备治疗恶性肿瘤转移药物中的用途制造技术

本发明专利技术属于医药领域，特别是涉及减少CXCL13蛋白活性或者表达量的抗体蛋白、核酸序列及小分子抑制剂等活性物质在制备治疗恶性肿瘤转移药物中的用途。本发明专利技术所要解决的技术问题是提供一种针对B细胞的免疫调节分子的靶向治疗方案。本发明专利技术的方案是提供了减少CXCL13蛋白活性或者表达量的活性物质在制备治疗恶性肿瘤转移的药物中的用途。实验证明，CXCL13阻断剂或阻断抗体能显著抑制恶性肿瘤的肺转移；而CXCL13阻断剂或阻断抗体联合化疗药物或T细胞免疫负调节因子则其抑制恶性肿瘤肺转移效果尤为突出。能收到更好的协同效果。本发明专利技术为恶性肿瘤转移的治疗提供了新的有效选择。

【技术实现步骤摘要】
减少CXCL13蛋白活性或表达量的活性物质在制备治疗恶性肿瘤转移药物中的用途
本专利技术属于肿瘤免疫治疗领域，具体涉及减少CXCL13蛋白活性或者表达量的活性物质在制备治疗恶性肿瘤转移药物中的用途。
技术介绍
侵袭与转移是恶性肿瘤危及生命的最主要生物学特性，转移行为是恶性肿瘤区别于良性肿瘤的最主要的特征之一。转移是指恶性肿瘤细胞脱离其原发部位，在体内通过各种途径的转运，到达与原发部位不连续的组织继续增殖生长，并形成与原发肿瘤同样病理性质的继发肿瘤的全过程。转移的出现则标志着肿瘤发展的关键转折，远处转移一旦出现往往意味着肿瘤进入晚期阶段，单凭局部治疗已难以达到治愈目的。转移的主要途径包括：①血行转移；②淋巴道转移；③种植转移。以恶性黑色素瘤为例，转移性恶性黑色素瘤预后很差，据统计M1a期中位生存时期为15个月，B1b期为8个月，肝、脑转移为4个月，骨转移为6个月，总体中位生存时间为7.5个月，2年生存率为15％，5年生存率约5％。不能手术切除的III期或转移性黑色素瘤一般建议内科治疗为主的全身治疗，包括伊马替尼、Ipilimumab、Vemurafenib和大剂量IL-2。其他治疗选择包括达卡巴嗪、替莫唑胺、福莫司汀、白蛋白紫杉醇、紫杉醇±卡铂、达卡巴嗪/替莫唑胺为基础的联合方案。近年来，晚期黑色素瘤的治疗取得了可喜进展，个体化靶向治疗和免疫靶向治疗是目前研究的热点，而化疗药物也仍然是重要的临床治疗手段。CXCL13是CXC家族的趋化因子，又称为B淋巴细胞趋化因子，由滤泡树突细胞等产生。其受体为CXCR5，表达于B淋巴细胞表面(K.MarkAnsel等.CXCL13IsRequiredforB1CellHoming,NaturalAntibodyProduction,andBodyCavityImmunity.Immunity,Vol.16,67–76,January,2002.)。CXCL13-CXCR5能够趋化B淋巴细胞迁移到生发中心的B区，形成正常的淋巴滤泡。B淋巴细胞能够分泌IL-10，具有抑制免疫反应的作用。近年来，基于PD-1及CTLA-4等针对T细胞免疫负调节因子的靶向治疗在部分肿瘤治疗中取得了进展，但治疗效果仍有提升的空间。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供针对B细胞的免疫调节分子的肿瘤靶向治疗方案。本专利技术解决技术问题的技术方案是提供了减少CXCL13蛋白活性或者表达量的活性物质在制备治疗恶性肿瘤转移药物中的用途。其中，上述的活性物质为能减少CXCL13蛋白活性或者表达量的抗体蛋白、阻断剂、小分子抑制剂或核酸分子中的至少一种。其中，上述的CXCL13蛋白的抗体蛋白为其单克隆抗体、多克隆抗体、单链抗体、嵌合抗体、人源化抗体、全人抗体中的至少一种；或者为上述抗体中的与CXCL13蛋白结合的结构域多肽或者含有上述抗体中的与CXCL13蛋白结合的结构域多肽的重组蛋白中的至少一种。其中，上述的CXCL13蛋白的拮抗剂为阻断CXCL13蛋白与其受体CXCR5结合的拮抗剂。其中，上述的阻断CXCL13蛋白与其受体CXCR5结合的拮抗剂为CXCL13蛋白的竞争性拮抗剂或非竞争性拮抗剂中的至少一种。其中，上述的减少CXCL13表达量的活性物质为干扰CXCL13的RNA干扰活性物质或者敲除肿瘤患者体内或编码CXCL13蛋白基因的活性物质。其中，上述的CXCL13的RNA干扰活性物质为针对CXCL13基因的shRNA分子、siRNA分子、miRNA分子或可以表达所述shRNA分子、siRNA分子或miRNA分子的载体。其中，上述的从患者体内肿瘤组织敲除编码CXCL13蛋白的基因的活性物质为cas蛋白以及至少一种针对CXCL13基因的gRNA小分子；或者为用于敲除CXCL13基因的序列特异性核酸酶。其中，上述的治疗恶性肿瘤转移的药物中还含有至少一种其他的抗肿瘤活性成分。其中，上述的其他的抗肿瘤活性成分为肿瘤化疗药物或者靶向抗体类抗癌药物。其中，上述的靶向抗体类抗癌药物为贝伐珠单抗(bevacizumab)、阿柏西普(aflibercept)，帕妥珠单抗(Pertuzumab),曲妥珠单抗(Trastuzumab)、西妥昔单抗(Cetuximab)、利妥昔单抗(Rituximab)，阿仑单抗(Alemtuzumab)或帕尼单抗(Panitumumab)中的至少一种。其中，上述的靶向抗体类抗癌药物为T细胞免疫负调节因子的抗体。其中，上述的T细胞免疫负调节因子为抗CTLA-4(细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4，cytotoxicTlymphocyte-associatedantigen-4)、PD-1(程序性死亡受体-1，programmeddeath-1)或者B7-H4的抗体。其中，上述的肿瘤化疗药物为细胞毒类肿瘤化疗药物。其中，上述的细胞毒类肿瘤化疗药物为环磷酰胺，异环磷酰胺、氮芥、甲酰溶肉瘤素、磷酰胺氮芥双甘氨酸乙酯、苯丙氨酸氮芥、卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、尼莫司汀、苯丁酸氮芥、六甲三聚氰胺、塞替派、白消安、甲氧芳芥、甲氧氮芥、抗瘤氨酸、抗瘤新芥、硝卡芒芥、嘧啶苯芥、甲尿嘧啶氮芥、尿嘧啶氮芥、甘露醇氮芥、苯丙氨酸氮芥、二溴甘露醇、福莫司汀、邻丙氨酸硝卡芥、5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、阿糖胞苷、甲氨蝶呤、6-硫代鸟嘌呤、放线菌素D、阿霉素、柔红霉素、紫杉醇、长春碱、长春新碱、秋水仙碱、喜树碱、羟喜树碱、伊立替康、鬼臼毒素类依托泊甙或替尼泊甙中的至少一种。其中，上述的恶性肿瘤为易转移恶性肿瘤。其中，上述的易转移恶性肿瘤为黑色素瘤、肺癌、前列腺癌、乳腺癌、直肠癌、结肠癌、胃癌、卵巢癌、胰腺癌或胶质瘤中的至少一种黑色素瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、乳腺癌、直肠癌、结肠癌、胃癌、卵巢癌、胰腺癌、胶质瘤、肝细胞癌、肾癌、白血病、肉瘤或淋巴瘤中的至少一种。本专利技术还进一步提供了一种治疗恶性肿瘤转移的药物。该药物由减少CXCL13蛋白活性或者表达量的活性物质与至少一种其他的抗肿瘤药物成分作为活性成分制备而成。其中，上述药物中所述的活性物质为能减少CXCL13蛋白活性或者表达量的抗体蛋白、阻断剂、小分子抑制剂或核酸分子中的至少一种。其中，上述药物中所述的CXCL13蛋白的抗体为其单克隆抗体、多克隆抗体、单链抗体、嵌合抗体、上述抗体中的与CXCL13蛋白结合的结构域多肽或者含有上述抗体中的与CXCL13蛋白结合的结构域多肽的重组蛋白中的至少一种。其中，上述药物中所述的CXCL13蛋白的拮抗剂为阻断CXCL13蛋白与其受体CXCR5结合的拮抗剂。其中，上述药物中所述的阻断CXCL13蛋白与其受体CXCR5结合的拮抗剂为CXCL13蛋白的竞争性拮抗剂或非竞争性拮抗剂中的至少一种。其中，上述药物中所述的减少CXCL13表达量的活性物质为干扰CXCL13的RNA干扰活性物质或者敲除肿瘤患者体内或编码CXCL13蛋白基因的活性物质。其中，上述药物中所述的CXCL13的RNA干扰活性物质为针对CXCL13基因的shRNA分子、siRNA分子、miRNA分子或可以表达所述shRNA分子、siRNA分子或miRNA分子的载体。其中，上述药物中所述的从患者体内肿瘤组织敲除编码CXCL13蛋白的基因的活性物质为cas蛋白以及至本文档来自技高网...

【技术保护点】
减少CXCL13蛋白活性或者表达量的活性物质在制备治疗恶性肿瘤转移药物中的用途。

【技术特征摘要】
1.减少CXCL13蛋白活性或者表达量的活性物质在制备治疗恶性肿瘤转移药物中的用途。2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述的活性物质为能减少CXCL13蛋白活性或者表达量的抗体蛋白、阻断剂、小分子抑制剂或核酸分子中的至少一种。3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：所述的CXCL13蛋白的抗体蛋白为其单克隆抗体、多克隆抗体、单链抗体、嵌合抗体、人源化抗体、全人抗体中的至少一种；或者为上述抗体中的与CXCL13蛋白结合的结构域多肽或者含有上述抗体中的与CXCL13蛋白结合的结构域多肽的重组蛋白中的至少一种。4.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：所述的CXCL13蛋白的拮抗剂为阻断CXCL13蛋白与其受体CXCR5结合的拮抗剂。5.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：所述阻断CXCL13蛋白与其受体CXCR5结合的拮抗剂为CXCL13蛋白的竞争性拮抗剂或非竞争性拮抗剂中的至少一种。6.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述的减少CXCL13表达量的活性物质为干扰CXCL13的RNA干扰活性物质或者敲除肿瘤患者体内或编码CXCL13蛋白基因的活性物质。7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于：所述的CXCL13的RNA干扰活性物质为针对CXCL13基因的shRNA分子、siRNA分子、miRNA分子或可以表达所述shRNA分子、siRNA分子或miRNA分子的载体。8.根据权利要求6所述的用途，其特征在于：所述从患者体内肿瘤组织敲除编码CXCL13蛋白的基因的活性物质为cas蛋白以及至少一种针对CXCL13基因的gRNA小分子；或者为用于敲除CXCL13基因的序列特异性核酸酶。9.根据权利要求1～8任一项所述的用途，其特征在于：所述的治疗恶性肿瘤转移的药物中还含有至少一种其他的抗肿瘤活性成分。10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于：所述的其他的抗肿瘤活性成分为肿瘤化疗药物或者靶向抗体类抗癌药物。11.根据权利要求10所述的用途，其特征在于：所述的靶向抗体类抗癌药物为贝伐珠单抗、阿柏西普、帕妥珠单抗、曲妥珠单抗、西妥昔单抗、利妥昔单抗，阿仑单抗或帕尼单抗中的至少一种。12.根据权利要求10所述的用途，其特征在于：所述的靶向抗体类抗癌药物为T细胞免疫负调节因子的抗体。13.根据权利要求10所述的用途，其特征在于：所述的T细胞免疫负调节因子为抗CTLA-4、PD-1或者B7-H4的抗体。14.根据权利要求10所述的用途，其特征在于：所述的肿瘤化疗药物为细胞毒类肿瘤化疗药物。15.根据权利要求14所述的用途，其特征在于：所述的细胞毒类肿瘤化疗药物为环磷酰胺，异环磷酰胺、氮芥、甲酰溶肉瘤素、磷酰胺氮芥双甘氨酸乙酯、苯丙氨酸氮芥、卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、尼莫司汀、苯丁酸氮芥、六甲三聚氰胺、塞替派、白消安、甲氧芳芥、甲氧氮芥、抗瘤氨酸、抗瘤新芥、硝卡芒芥、嘧啶苯芥、甲尿嘧啶氮芥、尿嘧啶氮芥、甘露醇氮芥、苯丙氨酸氮芥、二溴甘露醇、福莫司汀、邻丙氨酸硝卡芥、5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、阿糖胞苷、甲氨蝶呤、6-硫代鸟嘌呤、放线菌素D、阿霉素、柔红霉素、紫杉醇、长春碱、长春新碱、秋水仙碱、喜树碱、羟喜树碱、伊立替康、鬼臼毒素类依托泊甙或替尼泊甙中的至少一种。16.根据权利要求1～15任一项所述的用途，其特征在于：所述的恶性肿瘤为易转移恶性肿瘤。17.根据权利要求1～16任一项所述的用途，其特征在于：所述的易转移恶性肿瘤为黑色素瘤、肺癌、前列腺癌、乳腺癌、直肠癌、结肠癌、胃癌、卵巢癌、胰腺癌或胶质瘤中的至少一种黑色素瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、乳腺癌、直肠癌、结肠癌、胃癌、卵巢癌、胰腺癌、胶质瘤、肝细胞癌、肾癌、白血病、肉瘤或淋巴瘤中的至少一种。18.治疗恶性肿瘤转移的药物，其特征在于：由减少CXC...

【专利技术属性】
技术研发人员：魏于全，任骏，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：四川,51