炎症性呼吸器官疾病的预防或治疗用医药组合物制造技术

本发明专利技术提供以下述式(1)或下述式(2)所示的RXR激动剂为有效成分的炎症性呼吸器官疾病的预防或治疗用医药组合物。由此，能够通过与已有药物不同的作用机理，预防或治疗炎症性呼吸器官疾病。[式中，D表示CMe2、N甲基、N乙基或N异丙基；R

Pharmaceutical compositions for the prevention or treatment of inflammatory respiratory diseases

The invention provides a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of inflammatory respiratory diseases, which is shown in the following formula (1) or in the following formula (2) as an effective component of RXR agonists. Thus, it is possible to prevent or treat inflammatory respiratory diseases through different mechanisms of action with existing drugs. In the formula, D means CMe2, N methyl, N ethyl or N isopropyl; R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】炎症性呼吸器官疾病的预防或治疗用医药组合物
本专利技术涉及以对类视黄醇X受体(retinoidXreceptor；RXR)的激动性化合物(以下，称为“RXR激动剂”。)为有效成分的用于预防或治疗肺气肿、支气管哮喘、肺纤维化等的炎症性呼吸器官疾病的医药组合物。
技术介绍
肺气肿是在肺局部确认到中性粒细胞、肺泡巨噬细胞等的炎性细胞浸润，细支气管的纤维化、肺泡被破坏的非可逆性疾病，支气管哮喘是以气道过敏性的亢进、呼吸道狭窄为特征的呼吸道的慢性炎症性疾病。另外，肺纤维化是在肺泡上皮的障碍中修复功能异常地发挥作用，肺间质发生纤维化的进行性难治性疾病。肺气肿、支气管哮喘和肺纤维化的呼吸道炎症和气肿化、纤维化的病理生理尚未解明。对于肺气肿，使用作为支气管扩张剂的吸入长效性抗胆碱药、吸入长效性β2刺激药等，但不过都是对症疗法，从根本上治疗的药物尚未确立。另外作为支气管哮喘的长期管理，即使用吸入类固醇药物和吸入长效性β2刺激药、白三烯受体拮抗剂、口服类固醇药等进行最适合的治疗，也还存在大量控制不良的难治性哮喘、哮喘死亡。此外，对肺纤维化有效的治疗药物目前为止尚未开发出来。类视黄醇X受体(RXR)是作为调节DNA的转录的一种转录因子的核内受体，配体依赖性地调节转录。RXR参与基因表达，与同源二聚体或作为其他的核内受体的过氧化物酶体增殖剂应答性受体γ(PPAR-γ)、肝X受体(LXR)、类视黄醇受体(RAR)、维生素D受体(VDR)、NR4等形成异源二聚体而发挥作用。存在RXR完全激动剂在动物实验中对糖尿病和炎症性疾病有效的报告。但是，没有关于呼吸道炎症的报告。目前为止，报道了能够通过将PPAR-γ、NR4活化而诱导调节性T细胞的可能性。因此，通过RXR激动剂将上述的RXR异源二聚体活化，则能够期待叠加或协同作用。有趣的是，已知利用RXR激动剂对RXR异源二聚体的活化依赖于RXR激动剂的结构而产生差异。因此，每种RXR部分激动剂，存在对RXR异源二聚体的活化能不同的可能性，需要尝试调查化合物各自的药效。目前为止，发现了如果为RXR激动剂NEt-3IB，与已知的RXR完全激动剂相比，甘油三酯上升等被减轻化(例如参照专利文献1)。RXR激动剂NEt-3IB的结构式如式(5)所示。另外，本专利技术的专利技术人作为不产生上述那样的副作用的新型的RXR激动剂，创制出了下述的RXR选择性的部分激动剂(例如、参照专利文献2～4)。现有技术文献专利文献专利文献1：日本特开2010－111588号公报专利文献2：日本特开2013－177329号公报专利文献3：国际公开2008/105386号专利文献4：日本特开2014－076953号公报
技术实现思路
专利技术所要解决的课题本专利技术的目的在于提供使用利用与现有的方法不同的作用机制、能够对炎症性呼吸器官疾病进行预防或治疗的化合物为有效成分的医药组合物。用于解决课题的方法本专利技术的专利技术人为了解决上述课题，反复深入研究，其结果，对各种RXR激动剂，利用各种炎症性呼吸疾病模型调查其药效，完成了本专利技术。即本专利技术为以RXR激动剂为有效成分的炎症性呼吸器官疾病的预防或治疗用医药组合物。优选以下述式(1)或下述式(2)所示的化合物的RXR激动剂为有效成分的上述医药组合物。[式中，D选自CMe2、N甲基、N乙基或N异丙基；R1选自甲基、羟基、甲氧基或乙氧基；R2选自H、甲基或乙基；X选自N、CH或C-CF3；Y、Z选自N或CH。][式中，R3选自直线或支链状的、非取代或取代的、烷基、烯基、炔基和芳基；R4选自直线或支链状的、非取代或取代的、烷基、烯基、炔基、芳基和烷氧基；W选自NR5或CR52；R5选自氢、直线或支链状的、非取代或取代的、烷基、烯基、炔基和芳基；X1、Y1选自CH或N；X2、Y2选自CH、CR6或N；R6选自直线或支链状的、非取代或取代的、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、硝基和氨基；Z1选自直接连接的或经由选自亚烷基、亚烯基和亚炔基中的连接基团连接的羧基、羧酸酯或异羟肟酸。]其中，优选以作为上述式(1)所示的化合物的RXR激动剂为有效成分，特别优选以下述式(3)所示的化合物的RXR激动剂为有效成分。[式中，X选自N或C-CF3。]另外，优选以作为上述式(2)所示的化合物的RXR激动剂为有效成分，特别优选以下述式(4)所示的化合物的RXR激动剂为有效成分。本专利技术的优选的实施方式为肺气肿的预防或治疗用医药组合物。另外，本专利技术的另一个优选的实施方式为支气管哮喘的预防或治疗用医药组合物。专利技术的效果利用本专利技术，可以获得对COPD(肺气肿、慢性支气管炎)、支气管哮喘、支气管哮喘COPD并发症、肺纤维化、嗜酸性粒细胞性多发血管性肉芽肿病、囊性纤维化、急性支气管炎、急性咽炎、急性喉炎、急性会厌炎、急性扁桃体炎等的急性上呼吸道炎症等的炎症性呼吸器官疾病的预防或治疗效果。附图说明图1是投予CBt-PMN时的肺气肿模型小鼠的静态肺顺应性评价的图表。图2是投予NEt-4IB时的肺气肿模型小鼠的静态肺顺应性评价的图表。图3是肺气肿模型小鼠的支气管肺泡清洗液的细胞组分的细胞数的图表。图4是评价投予CBt-PMN时的肺气肿模型小鼠的肺组织中的平均肺泡间距的图表。图5是评价投予NEt-4IB时的肺气肿模型小鼠的肺组织中的平均肺泡间距的图表。图6是肺气肿模型小鼠的肺组织的HE染色图像的照片。图7是支气管哮喘模型小鼠的肺气道过敏性评价的图表。图8是支气管哮喘模型小鼠的支气管肺泡清洗液的细胞组分的细胞数的图表。图9是支气管哮喘模型小鼠的肺组织的HE染色图像的照片。图10是支气管哮喘模型小鼠的支气管肺泡清洗液的上清中的细胞因子(IL-5、IL-13)的测定结果的图表。具体实施方式本专利技术的医药组合物是用于预防或治疗炎症性呼吸器官疾病的组合物，以RXR激动剂为有效成分。优选为以下述式(1)或下述式(2)所示的化合物的RXR激动剂为有效成分的上述医药组合物。[式中，D选自CMe2、N甲基、N乙基或N异丙基；R1选自甲基、羟基、甲氧基或乙氧基；R2选自H、甲基或乙基；X选自N、CH或C-CF3；Y、Z选自N或CH。][式中，R3选自直线或支链状的、非取代或取代的、烷基、烯基、炔基和芳基；R4选自直线或支链状的、非取代或取代的、烷基、烯基、炔基、芳基和烷氧基；W选自NR5或CR52；R5选自氢、直线或支链状的、非取代或取代的、烷基、烯基、炔基和芳基；X1、Y1选自CH或N；X2、Y2选自CH、CR6或N；R6选自直线或支链状的、非取代或取代的、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、硝基和氨基；Z1选自直接连接的或经由选自亚烷基、亚烯基和亚炔基中的连接基团连接的羧基、羧酸酯、或异羟肟酸。]更优选为以下述式(3)或式(4)所示的化合物的RXR激动剂为成分的组合物。在本专利技术中，有时将式(3)中X为N的化合物称为“CBt-PMN”。另外，有时将式(4)所示的化合物称为“NEt-4IB”。[式中，X选自N或C-CF3。]在本专利技术中，上述的化合物还可以是药学上可接受的盐。另外，在上述的任意的化合物或其盐中，存在异构体(例如光学异构体、几何异构体和互换异构体)等的情况下，本专利技术包含这些异构体，还包含溶剂合物、水合物和各种形状的结晶。在本专利技术中，药学上可接受的盐可以列举药本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种炎症性呼吸器官疾病的预防或治疗用医药组合物，其特征在于：以RXR激动剂为有效成分。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.09.10 JP 2015-1788851.一种炎症性呼吸器官疾病的预防或治疗用医药组合物，其特征在于：以RXR激动剂为有效成分。2.如权利要求1所述的医药组合物，其特征在于：以下述式(1)或下述式(2)所示的化合物的RXR激动剂为有效成分，式中，D选自CMe2、N甲基、N乙基或N异丙基；R1选自甲基、羟基、甲氧基或乙氧基；R2选自H、甲基或乙基；X选自N、CH或C-CF3；Y、Z选自N或CH，式中，R3选自直线或支链状的、非取代或取代的、烷基、烯基、炔基和芳基；R4选自直线或支链状的、非取代或取代的、烷基、烯基、炔基、芳基和烷氧基；W选自NR5或CR52；R5选自氢、直线或支链状的、非取代或取代的、烷基、烯基、炔基和芳基；X1、Y1选自CH或N；X2、Y2选自CH、CR6或N；R6选自直线或支链状的...

【专利技术属性】
技术研发人员：金广有彦，藤井诗子，森近大介，小田尚广，宫原信明，谷口晓彦，加来田博贵，
申请(专利权)人：国立大学法人冈山大学，
类型：发明
国别省市：日本,JP