用于先兆子痫的生物标志物和参数制造技术

本申请公开了用于预测、诊断、预后和/或监测妊娠期高血压病症且特别是先兆子痫的包括生物标志物和临床参数的新测试组；及相关方法、用途、试剂盒和装置。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】本申请公开了用于预测、诊断、预后和/或监测妊娠期高血压病症且特别是先兆子痫的包括生物标志物和临床参数的新测试组；及相关方法、用途、试剂盒和装置。【专利说明】用于先兆子痫的生物标志物和参数专利
本专利技术涉及在受试者中对于诊断、预测、预后和/或监测疾病和状况(condit1n)有用的生物标志物和参数，尤其是妊娠期高血压病症，更尤其是先兆子痫(preeclampsia)；并且涉及相关的方法、用途、试剂盒和装置。专利技术背景在许多疾病和状况中，预防性和/或治疗性治疗的有利结果强烈地与疾病或状况的早期和/或准确预测、诊断、预后和/或监测相关。因此，存在对于用于疾病和状况的早期和/或准确预测、诊断、预后和/或监测的另外的和优选改善的方式的持续需要，以指导治疗方法的选择。在妊娠期间发生的高血压病症代表全世界产妇的发病率和死亡率的主要原因，并且也与增加的围产期死亡率相关。在妊娠期高血压病症中的显著位置属于先兆子痫(PE)，其在约5 %至10 % 的怀孕女性中会发生(Solomon&Seely 2006, Endocrinol Metab Clin NorthAm35(l): 157-71，vii)。PE可以被描述为在以前血压正常怀孕女性中在20周妊娠以后的新发作高血压和蛋白尿，其可以是轻度或严重的。在20周妊娠以后患有轻度疾病的患者显示>140/90的血压和基于24小时尿样本记录具有>300mg蛋白的蛋白尿，并且通常接近预产期分娩而没有显著的复合病变(co-morbidity)。然而，约25%的PE倾向于是严重的，涉及中枢神经系统功能障碍的症状和体征、肝细胞损伤、减少的尿量和显著升高的血压(收缩压>160mmHg或舒张压>110mmHg)。通常在妊娠中三个月的后期和妊娠末三个月的早期发生严重的PE并且与增加的产妇和围产期发病率和死亡率相关。PE的严重并发症包括DHELLP综合征，其特征在于溶血、升高的肝酶和低血小板，和2)子痫，其特征在于癫痫的发展。尽管上述两种病症均是罕见的，它们与较差的预后相关(Solomon&Seely 2006，在上文中)。先兆子痫还与胎儿并发症如宫内发育迟缓(IUGR)和小孕龄(SGA)相关。对于PE，仅有的疗法是娩出婴儿和胎盘。超过37周的妊娠，可以保证分娩。在小于34周的孕龄时，治疗高血压和严密的胎儿监视可以防止脑血管意外并延长妊娠，而没有治愈潜在疾病过程。对于严重的PE或子痫的发展,分娩也是认为正当的(Sibai&Barton2007, Am J Obstet Gynecol196(6):514.el_9)。很大程度上仍然未解决PE的病因学和病理生理学并且它的诊断目前完全基于疾病显现后的临床标准(Roberts等2003，Hypertens1n 41(3):37-45)。然而,最近的数据表明，导致PE的事件可以早在妊娠前三个月就潜在地开始和进展。因而，在妊娠性高血压疾病尤其包括PE中，可靠的且早期的预测和/或诊断对于成功的治疗干预是关键的。因此，用于诊断、预测、预后和/或监测妊娠性高血压疾病的长远的准备、可选择的和优选改善的方法和工具仍然是最重要的。然而,用来预测PE的发展的临床上有用的筛选试验是稀少的(Conde-Agudelo等2004, Obstet Gynecol 104:1367-91)。依赖于风险因子也是不够标准的，因为(虽然已确定了 PE的许多风险因子)50%以上的病例特别地发生于年轻的、低风险的、未经产的女性中。因此，在它们的发作和疾病进展方面妊娠性高血压疾病尤其是PE很大程度上仍是不可预测的。Lewitt等，1998 (Journal of Endocrinology 159:265)记载认为在妊娠中胰岛素样生长因子(IGF)系统是重要的，并且与先兆子痫的病理生理学相关。Mistry等，2008 (Hypertens1n 52:881)报道在先兆子痫孕妇中降低的硒浓度和谷胱甘肽过氧化物酶活性。Rayman等2003 (Am J Obstet Gynecol 189:1343)观察到先兆子痫的受试者的脚中趾甲的硒浓度显著低于其匹配的对照。PerkinElmer Health Sciences Inc.的 WO 2009/094665 涉及利用包括来自受试者的血样的胎盘生长因子(PIGF)水平和妊娠相关血浆蛋白A(PAPP-A)水平的测试组和受试者中血压的测量用于测定妊娠的个体中先兆子痫的风险的方法。Pronota NV的WO 2011/128357描述了用于妊娠期高血压病症，更特别是先兆子痫的几种新生物标志物。专利技术概述专利技术人进行了广泛的实验和测试，鉴定出包含生物标志物和/或临床参数的组(panels)，所述组紧密预测和/或指示妊娠期高血压病症(此后为“HDP”)，更具体是先兆子痫(此后为“PE”)。依照本专利技术，在本专利技术的一个方面，通过提供测试组实现其它的且明显改善的用于诊断、预测、预后和/或监测受试者中的HDP或特别是PE的方法和手段(means)，所述测试组(test panel)包含两种或更多种选自下组的组分或由两种或更多种选自下组的组分组成:测量所述受试者中胰岛素样生长因子结合蛋白复合物酸不稳定性亚基(IGFALS)的水平，测量所述受试者中的细胞表面糖蛋白(CD146、MUC18、MCAM)水平，测量所述受试者中的内皮因子(可溶性内皮因子、s-ENG或ENG)水平，测量所述受试者中的含有解联蛋白(disintegrin)和金属蛋白酶域的蛋白12(ADAM12)水平,测量所述受试者中的胎盘生长因子(PIGF)的水平，测量所述受试者中的多聚蛋白_2(MMRN2)水平，测量所述受试者中的Kunitz型蛋白酶抑制剂I (SPINTl)水平，测量所述受试者中的硫氢基氧化酶I (QS0X1)水平，测量所述受试者中的含硒蛋白质P (SEPPl)水平，测量所述受试者中的胞外基质蛋白I(ECMl)水平,测量所述受试者中的Roundabout同系物4(R0B04)水平,测量所述受试者中的亮氨酰-半胱氨酰氨肽酶(LNPEP，0TASE)水平，测量所述受试者中的果糖-二磷酸醛缩酶A(ALDOA)水平，测量所述受试者中的微管相关蛋白RP (特别是测量MAPREl和/或MAPRE3)水平，测量所述受试者中的外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族成员2(ENPP2)水平，测量所述受试者中的磷脂酰胆碱-固醇酰基转移酶(LCAT)水平，测量所述受试者中的过氧化物氧还蛋白_2(PRDX2)水平，测量所述受试者中的溶酶体Pro-X羧肽酶(PRCP)水平，测量所述受试者中的三叶草(trefoil)因子3(TFF3)水平，测量所述受试者中的半胱氨酸蛋白酶抑制剂-C(cystatin-C，CST3)水平，测量所述受试者中的C反应蛋白(CRP)水平，测量所述受试者中的胶原alpha-3 (VI)链(C0L6A3)水平，测量所述受试者中的白介素-6受体亚基beta(IL6ST)水平，测量所述受试者中的维生素K依赖性蛋白C (PROC)水平，测量所述受试者中的原I丐粘蛋白(Protocadherin)-12 (PCDH12)水平,测量所述受试者的血本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于在受试者中预测先兆子痫(PE)的测试组，该测试组包括下列各项或由下列各项组成：‑测量所述受试者中胎盘生长因子(PIGF)的水平；及‑测量所述受试者中胰岛素样生长因子结合蛋白复合物酸不稳定性亚基(IGFALS)的水平。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：G托马斯，R特滕，P默尔曼，
申请(专利权)人：普罗诺塔股份有限公司，
类型：发明
国别省市：比利时;BE