用于先兆子痫和/或HELLP综合征的预测或早期检测的生物标记物测试制造技术

本申请公开了允许进行先兆子痫和/或HELLP综合征的早期测试的特异性生物标记物。因此，本申请提供了在孕妇中预测先兆子痫的方法。本申请还公开了试剂盒，其包含用于测定来自孕妇的样品中所述特异性生物标记物的浓度的工具。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开内容提供可用于预测和/或检测孕妇中先兆子痫和/或溶血、肝酶升高及 血小板减少OffiLLP)综合征的测试。更具体而言，本公开内容提供一组生物标记物，它们可 用于预测和/或检测先兆子痫和/或ffiLLP综合征，并且也可允许预测和检测妊娠早期中 密切相关的妊娠并发症，例如包括但不限于着床失败，以及先兆和自发流产。
技术介绍
先兆子痫是通过妊娠引起的高血压和蛋白尿定义的综合征，其可导致子痫（惊 厥）及其他严重的母亲的和/或胎儿的并发症。先兆子痫是在妊娠早期由着床机制和/或 胎盘发育的失败而引起的，因此与妊娠早期的妊娠并发症密切相关，例如，包括但不限于着 床失败，以及先兆和自发流产。先兆子痫影响约5-7 %的孕妇（全世界每年大约8370000名 孕妇），是母亲死亡率和围产期死亡率的主要原因。另外，患先兆子痫的女性在其生命的后 期中，心血管死亡的风险高8倍，并且从受先兆子痫影响的妊娠中出生的后代在其生命的 后期中，具有高的代谢和心血管疾病及死亡率的风险。 由关于妊娠高血压的美国全国高血压教育项目工作组（UnitedStatesNational HighBloodPressureEducationProgramWorkingGrouponHighBloodPressurein Pregnancy)设定的先兆子痫的现行诊断标准包括在之前具有正常血压女性中，妊娠20周 后发生的新发作的高血压伴随蛋白尿。这些标准还把先兆子痫定义为收缩血压或舒张血压 分别彡140mmHg和/或彡90mmHg，所述血压是在两个或更多个不同时间点测定，相隔至少4 小时但不超过1周，以及在24h尿样中> 300mg蛋白质的蛋白尿，或相隔至少4h但不超过 1周获得的两份随机尿样在测验片（dipstick)上含有> 1+蛋白质。 历史上，基于临床表现的时机，先兆子痫被分为不同的亚形式（sub-form)，例 如"足月（term)"（彡37周）和"早产（preterm)"（〈37周）或使用代替的术语"迟发 (late-onset)"或"早发（early-onset)"先兆子痫。后一分类还没有被统一地使用，但不 同的研究已使用在28周和35周之间变化的一系列孕龄截止值来区分早发和迟发的先兆子 痫。最近，已经建议将34周定为这两种形式之间的孕龄截止值。重要的是，要注意先兆子 痫可出现在产时或产后；因此，应该在产后期继续监测和评价先兆子痫的症状。 1954年，第一次报道了先兆子痫可能与溶血、异常的肝功能和血小板减少相关。这 组症状最初被认为是先兆子痫的严重的变化形式，但之后被建议为构成单独的临床实体， 被称为溶血、肝酶升高及血小板减少01ELLP)综合征。最高达20%的HELLP综合征患者不 发生高血压，5-15%的患者具有极少的蛋白尿或不具有蛋白尿，且15%的患者既不表现高 血压也不表现蛋白尿，这支持了HELLP综合征是不同的病症的观点。另外，HELLP综合征的 实验室研究结果很少与高血压或蛋白尿的严重程度相关。 除了母亲遭受的医学并发症和对后代的风险，先兆子痫和HELLP综合征在美国每 年造成大约70亿美元的医疗保健费用。因此，为提供可靠的先兆子痫/HELLP综合征的预 测测试，已经进行了许多努力。之前的努力涉及用于母体血液中循环的生化标记物的浓度 的测定，但到目前为止，关于这些方法的科学文献是矛盾的且没有确定结果的。本领域中需 要预测和诊断这些病症的新的和改善的方法。
技术实现思路
本公开内容提供允许预测和/或早期检测先兆子痫和/或HELLP综合征的生物标 记物的组合，并且也允许预测和检测妊娠早期中密切相关的妊娠并发症，例如但不限于着 床失败，以及先兆和自发流产。 -个实施方案包括用于评价女性中先兆子痫的存在或风险以确定对治疗方案的 需要的方法，其包括：在从所述女性获得的生物样品中确定以下一种或多种的水平：补体 因子B，凝溶胶蛋白亚型a前体（gelsolinisoformaprecursor)，角化蛋白（hornerin)、 胎球蛋白B，血液结合素前体，载脂蛋白H前体，fms-相关的酪氨酸激酶1，羟基类固醇 (17-0)脱氢酶1，瘦素，可溶性半乳糖苷结合凝集素14(lectingalactoside-binding soluble14)，冠毛素 2(pappalysin2)或胎盘特异性I(placenta-specificI);基于所确 定的水平产生数据集；基于所述数据集，评价所述女性中先兆子痫的存在或发生先兆子痫 的风险；基于所评价的存在或风险确定治疗方案。另一个实施方案包括用于评价女性中先兆子痫的存在或风险以确定对治疗方案 的需要的方法，其包括：在从所述女性获得的生物样品中确定以下一种或多种的水平：补 体因子B、角化蛋白、血液结合素前体、羟基类固醇（17-0)脱氢酶1、可溶性半乳糖苷结合 凝集素14或冠毛素2 ;基于所确定的水平产生数据集；基于所述数据集，评价所述女性先兆 子痫的存在或发生先兆子痫的风险；基于所评价的存在或风险确定治疗方案。 在另一个实施方案中，所述测定是对至少3个生物标记物的水平进行。 在另一个实施方案中，所述样品是血液样品。 在另一个实施方案中，所述样品是其他体液、分泌物或排泄物（例如但不限于宫 颈阴道液体、唾液或尿）样品。 在另一个实施方案中，所述样品是羊水样品。 在另一个实施方案中，所述样品是侵入性或非侵入性获得的胎儿细胞。 在另一个实施方案中，所述样品是胎盘样品。 在另一个实施方案中，所述生物样品是在妊娠第20周前、在妊娠第19周前、在妊 娠第18周前、在妊娠第17周前、在妊娠第16周前、在妊娠第15周前、在妊娠第14周前、在 妊娠第13周前、在妊娠第12周前、在妊娠第11周前、在妊娠第10周前、在妊娠第9周前、 在妊娠第8周前、在妊娠第7周前、在妊娠第6周前或分娩后获得的。在另一个实施方案中，所述治疗方案是治疗性干预。 在另一个实施方案中，所述治疗性干预在女性和/或婴儿中的症状表现前预防或 降低先兆子痫的症状。另一个实施方案包括用于评价女性中先兆子痫的存在或风险以确定对治疗方案 的需要的试剂盒，其包括：检测装置，用于在从所述女性获得的生物样品中确定以下一种或 多种的水平：补体因子B，凝溶胶蛋白亚型a前体，角化蛋白、胎球蛋白B，血液结合素前体， 载脂蛋白H前体，fms-相关的酪氨酸激酶1，羟基类固醇（17-P)脱氢酶1，瘦素，可溶性半 乳糖苷结合凝集素14,冠毛素2或胎盘特异性I;关于如何进行以下步骤的说明：（i)基于 所述确定的水平，产生数据集；（ii)基于所述数据集，评价所述女性中先兆子痫的存在或 发生先兆子痫的风险；以及（iii)基于所评价的存在或风险，确定治疗方案。 另一个实施方案包括用于评价女性中先兆子痫的存在或风险以确定对治疗方案 的需要的试剂盒，其包括：检测装置，用于在从所述女性获得的生物样品中确定以下一种或 多种的水平：补体因子B、角化蛋白、血液结合素前体、羟基类固醇（17-0)脱氢酶1、可溶性 半乳糖苷结合凝集素14或冠毛素2 ;关于如何进行以下步骤的说明：（i)基于所述确定的 水平，产生数据集；（ii)基于所述数据集，评价所述女性中先兆子痫的存在或发生本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种在女性中评价先兆子痫/HELLP综合征的存在或风险以确定对治疗方案的需要的方法，其包括：在从所述女性获得的生物样品中确定以下一种或多种的水平：补体因子B，凝溶胶蛋白亚型a前体，角化蛋白、胎球蛋白B，血液结合素前体，载脂蛋白H前体，fms‑相关的酪氨酸激酶1，羟基类固醇(17‑β)脱氢酶1，瘦素，可溶性半乳糖苷结合凝集素14，冠毛素2或胎盘特异性1；基于所确定的水平产生数据集；基于所述数据集，评价所述女性中先兆子痫的存在或发生先兆子痫的风险；并且基于所评价的存在或风险确定治疗方案。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·L·塔卡，N·冉，G·尤哈茨，A·K·可可西，H·梅里，Z·帕普，R·罗梅罗，
申请(专利权)人：韦恩州立大学，美国政府由国家卫生及人类服务部的部长，美国国立卫生研究院的技术转让办公室所代表，森梅威思大学，创世纪赛罗诺斯提克斯有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US