通过测量样品中A1M以及一种或更多化合物HbA、HbF的水平并将所得值与参照值进行比较来诊断先兆子痫或预测其发生风险的方法。观察到通过使用A1M和HbF相关信息的组合改进了诊断或预测。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及胎儿血红蛋白(HbF)和(AIM)作为先兆子痫的标志物的用途。
技术介绍
先兆子痫(preeclampsia,PE)影响全部妊娠中的多达7-15%,并且其是母体发病和致死的重要因素。PE的临床表现在孕中期和孕晚期出现。较严重形式的早期发作型PE在第34孕周(gestational week, GW)之前出现。症状经常是不清楚且多样的，例如头疼、视力模糊和浮肿。高血压和蛋白尿不仅是疾病的标志，也是诊断所需的。一般认为PE的发生分为两个阶段，其中第一阶段的特征是有缺陷的胎盘形成，其 导致胎盘中不均匀的血液灌注、缺血性再灌注损伤以及增加的氧化应激。PE的第二阶段(即母体综合征)的特征为基于严重内皮损伤的普遍性血管功能障碍，其最终导致血管收缩(vasoconstriction)、普遍性血管炎症和多器官功能障碍。尽管已有用于诊断PE的临床参数，但是PE的临床诊断仍然十分困难，这主要是因为症状的模糊性。根据 Schroeder BM(AC0G practice bulletin on diagnosingand managing preeclampsia and eclampsia, 15 ；66 (2) :330-1)和 Redman Cff&SargentIL(Science ；308(5728) :1592-4)的观察，蛋白尿的量和高血压的水平与PE严重程度都没有很好的相关性。由于没有用于预测和/或诊断PE的可靠生物标志物，最近在该领域投入了大量的精力。但是，寻找良好的生物标志物非常有挑战性。许多提议的标志物需要彼此组合和/或结合多普勒超声来进行评价，以提高诊断的准确性。目前为止，已提议了一些标志物，但是无一被接受成为可用于临床预测或诊断PE的生物标志物。两种抗血管发生因子是有希望的，其显示出与PE的显著相关性可溶性fms样酪氨酸激酶I (sFlt)和可溶性endoglin,参见下列讨论和综述Baumann et al. ,Molecular aspects of medicine 2007 Apr ；28 (2)227-44，Grill et al. , Reprod Biol Endocrinol 2009 ；7 :70, Levine et al. , The NewEngland journal of medicine 2004 Febl2 ；350 (7) :672-83 和 Papageorghiou et al.，Current opinion in obstetrics&gynecology 2006 Dec ； 18 (6) :594_600o现有技术中已描述了一些诊断方法，但是其无一成功地用于大规模临床。例如，US5079171和US 5108898公开了可通过(例如借助夹心或竞争免疫测定)鉴定孕妇血液、血衆或血清样品中的内皮细胞标志物-细胞纤连蛋白(fibronectin)-的存在来诊断PE、怀孕诱导的高血压和子痫。细胞纤连蛋白来源于在疾病过程中破裂或被破坏的内皮细胞。—些研究表明，使用多普勒超声的预测率为约50%，特别是对于早期发生的PE。抗血管发生标志物sFlt是已广为探讨的用于孕中期和孕晚期的潜在PE标志物。但是，在孕早期，sFlt水平与正常妊娠相比是未变化的，使其不太适合用于预测PE。胎盘生长因子(placenta growth factor, P1GF)也已被提议用作PE标志物,但是已有数据显示出有争议的结果。与使用sFlt/PlGF组合所得的预测值相比，Endoglin在早期妊娠中具有较低的筛选效率。US5238819公开了使用测定血液中促有丝分裂因子的测定来诊断PE。促有丝分裂因子是约160kDa的蛋白质化合物，其能够刺激成纤维细胞有丝分裂。通过检测PE对象的血清或血浆所激活的细胞对放射性标记胸苷的摄取来测定其存在。该标志物在母体血管床已发生损伤后出现，因此是在疾病进程的后期。WO 05/093413 (Yale University 和 Brigham and Women，s Hospital)公开了一种诊断孕妇中严重PE的方法，其包括测定脑脊液样品中游离血红蛋白(Hb)水平。目前，对于PE，尚没有已知的治愈方法。PE在严重程度上可以是多样的，从轻微到危及生命。在卧床休息和经常监测的情况下，轻微形式的PE可保持在轻微状态。对于中度至重度的情况，必须住院并处方血压药物和抗惊厥药以防止突然发作。如果病症变得危及母亲或孩子的生命，那么唯一的治愈方法就是终止妊娠，通常导致早产儿。很明显，缺少PE的治疗方法并且长久以来缺乏在疾病发展到较严重形式之前诊断PE的能力，使得需要诊断和治疗作为严重公共卫生问题之一的PE的新方法。·
技术实现思路
此处公开的本专利技术基于来自基因和蛋白质特征谱分析(profiling)研究的数据，所述研究揭示了在获得自患PE妇女的胎盘血管腔中胎儿血红蛋白(HbF)的合成和积累增力口。另外，本专利技术人发现，HbF和血红素清除剂α I-微球蛋白(AIM)的母体血浆和/或血清浓度与足月妊娠中该疾病的严重程度具有相关性。如本文所公开的，本专利技术人令人惊奇地发现，HbF比和AlM水平的组合提供了特别精确的预测，并且可用作早期筛选PE的生物标志物。具体实施例方式本专利技术人进行的研究表明，Hb诱导的氧化应激参与了 PE的发生。已在PE胎盘中观察到HbF基因的上调和其蛋白质的积累。游离的Hb (即在红细胞外)及其代谢物血红素和铁通过形成活性氧物质(reactive oxygen species,R0S)诱导了氧化应激。氧化应激可损伤血液-胎盘屏障，导致HbF泄露进入母体循环并最终导致在母体血浆或血清中的水平升高。事实上已经发现，在来自患PE妇女的血浆和胎盘中均发现，HbF、总Hb和氧化应激标志物以及血红素清除剂和抗氧化内源蛋白AlM的水平升高。AlM是重要的血红素内源清除剂。其表达显示出应答于游离Hb和ROS而上调。AlM大部分在肝脏合成和分泌，并快速分布到不同组织，在这些组织中发现AlM以游离形式以及结合IgA、白蛋白和凝血酶原的高分子量复合物的形式存在于血管外区室。Hb和AlM之间的生物和代谢关联性还得到了我们目前所得结果的支持，因为在孕早期样品中HbF和AlM都升高。在足月妊娠的PE中也显示AlM和Hb的同时升高。如本文所述，AlM浓度以及一种或更多种的生物标志物HbA、HbF或HbF比(总Hb/HbF)可用于预测发生PE的风险。针对HbF比和AlM水平(尤其是它们的组合)所获得的预测值优于大部分其他有希望的PE生物标志物。另外，HbF和AlM水平也可用于PE诊断和确定足月妊娠中PE严重程度。本专利技术的一个方面涉及HbF和AlM水平相组合用于诊断PE的用途。因此，本专利技术的该方面涉及预测发生PE风险的方法，其通过测量对象中HbF和AlM浓度(HbF和AlM水平)并将测得水平与参照值相联系从而评估发生PE的风险。可以对包括尿、血液、血清或血浆、唾液在内的样品测量所述浓度，最优选的对人血浆样品进行测量。可通过任何适用的方法测量HbF和AlM水平，包括色谱、质谱以及最优选通过对HbF的酶联免疫吸附测定即ELISA和对AlM的放射性免疫测定(RIA)本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：蒲·埃克斯特伦，马格纳斯·奥尔松，斯特凡·翰松，
申请(专利权)人：普利鲁米那诊断公司，
类型：
国别省市：
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