包含吡喃葡萄糖基-取代的苯衍生物的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及权利要求1的药物组合物，其包含吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物与DPP IV抑制剂，其适于治疗或预防一或多种选自I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低及高血糖的病症。另外，本发明专利技术涉及预防或治疗代谢病症及相关病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
包含吡喃葡萄糖基-取代的苯衍生物的药物组合物 本申请是基于申请日为2008年8月15日，申请号为200880102911. 8 (PCT/ EP2008/060736)，专利技术名称为：包含吡喃葡萄糖基-取代的苯衍生物的药物组合物的专 利申请的分案申请。
本专利技术涉及药物组合物，其包含如下文所述的式（I)的吡喃葡萄糖基-取代的苯 衍生物与如下文所指定的DPP IV抑制剂，该药物组合物适于治疗或预防选自I型糖尿病、 Π 型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖受损及高血糖中的一种或多种的病症。 而且，本专利技术涉及在有此需要的患者中的下列方法： -预防、减缓发展、延迟或治疗代谢病； -改善血糖控制和/或降低空腹血糖、餐后血糖和/或糖基化血红蛋白HbAlc ; -预防、减缓、延迟或逆转自葡萄糖耐量降低、空腹血糖受损、胰岛素抵抗和/或自 代谢综合征至II型糖尿病的发展； -预防、减缓发展、延迟或治疗选自糖尿病并发症的病症或障碍； -降低体重或预防体重增加或促进体重降低； -预防或治疗胰腺β细胞退化和/或改善和/或恢复胰腺β细胞功能和/或恢 复胰腺胰岛素分泌功能； -预防、减缓、延迟或治疗由肝脏脂肪异常累积而引起的疾病或病症； -维持和/或改善胰岛素敏感性和/或治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素抵 抗， 其特征在于组合或交替给药如下文所定义的式（I)的吡喃葡萄糖基-取代的苯衍 生物与如下文所定义的DPP IV抑制剂。 另外，本专利技术涉及如下文所定义的式（I)的吡喃葡萄糖基-取代的苯衍生物在制 备用于在上下文所述的方法中使用的药物中的用途。 另外，本专利技术涉及如下文所定义的DPP IV抑制剂在制备用于在上下文所述的方 法中使用的药物中的用途。 本专利技术也涉及本专利技术的药物组合物在制备用于在上下文所述的方法中使用的药 物中的用途。 专利技术背景 吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物描述于现有技术中，例如描述于WO 01/27128、 WO 03/099836, WO 2005/092877, WO 2006/034489, WO 2006/064033, WO 2006/117359, WO 2006/117360, WO 2007/025943, WO 2007/028814, WO 2007/031548, WO 2007/093610, WO 2007/128749、WO 2008/049923、WO 2008/055870、WO 2008/055940 中。吡喃葡萄糖基取代 的苯衍生物被提出作为尿糖排出的诱导剂及糖尿病治疗药物。 在其他机制中，葡萄糖的肾脏过滤及再摄取有助于稳定态的血浆葡萄糖浓度，且 因此可用作抗糖尿病的靶标。经肾脏上皮细胞过滤的葡萄糖的再摄取通过位于肾小管的刷 状缘膜（brush-border membranes)中的钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白（SGLT)沿钠梯度进 行（1)。存在在其表达方式以及物理化学特性上不同的至少3种SGLT亚型(2)。SGLT2仅在 肾脏中表达 (3)，而SGLTl另外在如肠、结肠、骨骼肌及心肌的其他组织中表达(4'5)。已发现 SGLT3为肠间质细胞中不具有任何转运功能的葡萄糖感受器(6)。可能地，其他相关但并非 特征性基因可能还有助于肾脏葡萄糖再摄取 (7'8'9)。在正常血糖值下，葡萄糖完全由肾脏中 的SGLT重吸收，而肾脏的再摄取能力在高于IOmM的葡萄糖浓度下是饱和的，从而导致糖尿 (糖尿病）。此临界浓度可通过SGLT2抑制来降低。在使用SGLT抑制剂根皮苷的实验 中，已显示出SGLT抑制作用将部分抑制葡萄糖自肾小球滤液进入血液中的再摄取，从而引 起血糖浓度降低并引起糖尿 (1°'n)。 (I) Wright, Ε. Μ. (2001) Am. J. Renal Physiol. 280, F10-F18 ； (2)Wright, E. M.等人，（2004) Pflugers Arch. 447(5) :510-8 ; (3) You, G.等人，（1995) J. Biol. Chem. 270 (49) 29365-29371 ; (4) Pajor AM1Wright E M (1992) J. Biol. Chem. 267 (6) : 3557-3560 ； (5)Zhou, L.等人，（2003) J. Cell. Biochem. 90:339-346 ; (6) Diez-Sampedro, A.等人,(2 0 0 3) Pr o c. Na 11. Ac ad. S c i . USA 100(20), 11753-11758 ； (7) Tabatabai, N. M. (2003) Kidney Int. 64, 1320-1330 ; (8) Curtis, R. A. J. (2003) US Patent Appl. 2003/0054453 ; (9)Bruss，M.和 Bonisch，H. (2001)Cloning and functional characterization of a new human sugar transporter in kidney(Genbank Acc. No. AJ305237)； (10)Rossetti, L.等人，（987) J. Clin. Invest. 79, 1510-1515 ; (ll)Gouvea，W. L. (1989)Kidney Int. 35(4) : 1041-1048。 DPP IV抑制剂代表正在开发用于治疗或改善II型糖尿病患者的血糖控制的一类 新药。 举例而言，DPP IV抑制剂及其用途公开于WO 2002/068420、W02004/018467、 WO 2004/018468、WO 2004/018469、WO 2004/041820、W02004/046148、WO 2005/051950、 WO 2005/082906, WO 2005/063750, W02005/085246, WO 2006/027204, WO 2006/029769, WO 2007/014886 ；W02004/050658, WO 2004/11105U WO 2005/05890U WO 2005/097798； W02006/068163、TO 2007/071738、W0 2008/017670 ;W0 2007/054201 或 W02007/128761。 作为其它DPP IV抑制剂，可提及下列化合物： -西他列汀（Sitagliptin) (MK-0431)，具有下文结构式A，为（3R)-3-氨 基-1-[3-(三氟甲基）-5,6,7,8_ 四氢-5H-[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡 嗪-7-基]_4-(2, 4, 5-三氟苯基）丁 -1-酮，亦称为（2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲 基）-5, 6-二氢[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7 (8H)-基]-1-(2, 4, 5-三氟苯基）丁-2-胺， 本文档来自技高网...

【技术保护点】
药物组合物，其包含吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物1‑氯‑4‑(β‑D‑吡喃葡萄糖‑1‑基)‑2‑[4‑((S)‑四氢呋喃‑3‑基氧基]‑苄基]‑苯以及DPP IV抑制剂其中所述DPP IV抑制剂选自：1‑[(4‑甲基‑喹唑啉‑2‑基)甲基]‑3‑甲基‑7‑(2‑丁炔‑1‑基)‑8‑(3‑(R)‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑黄嘌呤；1‑[([1,5]二氮杂萘‑2‑基)甲基]‑3‑甲基‑7‑(2‑丁炔‑1‑基)‑8‑((R)‑3‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑黄嘌呤；1‑[(喹唑啉‑2‑基)甲基]‑3‑甲基‑7‑(2‑丁炔‑1‑基)‑8‑((R)‑3‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑黄嘌呤；2‑((R)‑3‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑3‑(丁‑2‑炔基)‑5‑(4‑甲基‑喹唑啉‑2‑基甲基)‑3,5‑二氢‑咪唑并[4,5‑d]哒嗪‑4‑酮；1‑[(4‑甲基‑喹唑啉‑2‑基)甲基]‑3‑甲基‑7‑(2‑丁炔‑1‑基)‑8‑[(2‑氨基‑2‑甲基‑丙基)‑甲基氨基]‑黄嘌呤；1‑[(3‑氰基‑喹啉‑2‑基)甲基]‑3‑甲基‑7‑(2‑丁炔‑1‑基)‑8‑((R)‑3‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑黄嘌呤；1‑(2‑氰基‑苄基)‑3‑甲基‑7‑(2‑丁炔‑1‑基)‑8‑((R)‑3‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑黄嘌呤；1‑[(4‑甲基‑喹唑啉‑2‑基)甲基]‑3‑甲基‑7‑(2‑丁炔‑1‑基)‑8‑[(S)‑(2‑氨基‑丙基)‑甲基氨基]‑黄嘌呤；1‑[(3‑氰基‑吡啶‑2‑基)甲基]‑3‑甲基‑7‑(2‑丁炔‑1‑基)‑8‑((R)‑3‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑黄嘌呤；1‑[(4‑甲基‑嘧啶‑2‑基)甲基]‑3‑甲基‑7‑(2‑丁炔‑1‑基)‑8‑((R)‑3‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑黄嘌呤；1‑[(4,6‑二甲基‑嘧啶‑2‑基)甲基]‑3‑甲基‑7‑(2‑丁炔‑1‑基)‑8‑((R)‑3‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑黄嘌呤；和1‑[(喹喔啉‑6‑基)甲基]‑3‑甲基‑7‑(2‑丁炔‑1‑基)‑8‑((R)‑3‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑黄嘌呤；或其可药用盐。...

【技术特征摘要】
2007.08.16 EP 07114459.61. 药物组合物，其包含吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物1-氯-4-(0 -D-吡喃葡萄 糖-1-基）-2- [4- ((S)-四氢呋喃-3-基氧基]-苄基]-苯以及DPP IV抑制剂 其中所述DPP IV抑制剂选自： 1_[ (4-甲基-喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基）-8-(3-(R)-氨基-哌 啶-1-基）_黄嘌呤； 1- [([1，5]二氮杂萘-2-基）甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基）-8- ((R) -3-氨基-哌 啶-1-基）_黄嘌呤； 1- [(喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基）-8-((R)-3-氨基-哌 啶-1-基）_黄嘌呤； 2- ((R)_3-氨基-哌啶-1-基）-3-( 丁 -2-炔基）-5-(4-甲基-喹唑啉-2-基甲 基）-3, 5-二氢-咪唑并[4, 5-d]哒嗪-4-酮； 1_[ (4-甲基-喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基）-8-[(2-氨基-2-甲 基-丙基）_甲基氨基]-黄嘌呤； 1- [ (3-氰基-喹啉-2-基）甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基）-8- ((R) -3-氨基-哌 啶-1-基）_黄嘌呤； 1- (2-氰基-苄基）-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基）-8- ((R) -3-氨基-哌啶-1-基）-黄 嘌呤； 1_[(4_甲基-喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基）-8-[(S)-(2-氨 基-丙基）_甲基氨基]-黄嘌呤； 1- [ (3-氰基-吡啶-2-基）甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基）-8- ((R) -3-氨基-哌 啶-1-基）_黄嘌呤； 1_[ (4-甲基-嘧啶-2-基）甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基）-8-( (R)-3-氨基-哌 啶-1-基）_黄嘌呤； 1_[(4,6_ 二甲基-嘧啶-2-基）甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基）-8-((R)-3-氨 基-哌啶-1-基）-黄嘌呤；和 1_[(喹喔啉-6-基）甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基）-8-((R)-3-氨基-哌 啶-1-基）_黄嘌呤； 或其可药用盐。2. 权利要求1的药物组合物，其中所述DPP IV抑制剂为1-[ (4-甲基-喹唑啉-2-基） 甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基）-8- (3- (R)-氨基-哌啶-1-基）-黄嘌呤或其可药用 盐。3. 权利要求1或2的药物组合物，其特征在于该组合物适于组合或同时或依次使用吡 喃葡萄糖基取代的苯衍生物和DPP IV抑制剂。4. 前述权利要求中任一项的药物组合物，其特征在于吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物与 DPP IV抑制剂以单剂型存在。5. 前述权利要求中任一项的药物组合物，其特征在于吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物与 DPP IV抑制剂各自以独立剂型存在。6. 前述权利要求中任一项的药物组合物，其包含5mg至50mg量的吡喃葡萄糖基取代的 苯衍生物。 7?权利要求6的药物组合物，其包含511^、1〇11^、1511^、2〇11^、2511^或5〇11^量的批喃葡萄 糖基取代的苯衍生物。8. 前述权利要求中任一项的药物组合物，其包含0. 5至10mg，优选1至5mg量的D...

【专利技术属性】
技术研发人员：克劳斯达吉，迈克尔马克，利奥托马斯，弗兰克西梅尔斯巴克，
申请(专利权)人：勃林格殷格翰国际有限公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE