【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术总体上涉及与泛发性脓疱性银屑病(gpp)的抗il-36r抗体治疗相关的生物标记物。更具体地，本专利技术涉及与gpp的司柏索利单抗(spesolimab)治疗相关的生物标记物。本专利技术还涉及使用本文公开的生物标记物的方法。
技术介绍
1、脓疱性银屑病包括一系列严重的慢性或复发性炎性皮肤病症，伴有疼痛性嗜中性粒细胞性无菌脓疱的反复或持续爆发。脓疱性银屑病患者可呈现不同的临床表型，并且公认的主要亚型是泛发性脓疱性银屑病(gpp)。gpp是一种罕见的疾病，其特征在于肉眼可见的脓疱广泛爆发发作，并可能伴有全身性炎症。它与显著的发病率相关，并且如果不进行适当的治疗，可能会危及生命。
2、gpp中的几项研究报道了白介素-36(il-36)在皮肤病变中的过表达和编码il-36受体(il-36r)拮抗剂(il36rn)的基因中的功能丧失性突变，以及尤其是与il-36途径功能相关的其他基因(即card14、aps1s3和serpina3)中的突变。il36rn突变改变了il-36受体拮抗剂的正常功能，导致由于与il-36α、il-36β和il-36γ的竞争结合不平衡而使对il-36r途径的抑制降低。这进而导致下游炎症级联的诱导，和嗜中性粒细胞以及其他先天性免疫细胞和适应性免疫细胞的募集。据报道，10％-82％的gpp患者中存在il36rn突变，并且已经描述了具有缺陷型il36rn突变的gpp患者具有较早的发病年龄。此外，一项调查了不同il36rn突变对il-36ra蛋白表达和调节功能的影响的研究表明，空突变体倾向于优先与gp
3、il-36轴在gpp中的关键作用得到了研究的进一步支持，这些研究证明了il-17a、il-23、肿瘤坏死因子(tnf)、il-1、il-36和1型干扰素在gpp病变发病机理中的显著贡献。在上调的基因中，报道了il-1和il-36相关转录物的主导地位。此外，在gpp病变中也检测到了在嗜中性粒细胞脓疱附近的角质形成细胞中il-36α和il-36γ的强表达。
4、总体而言，有足够的证据表明，阻断il-36r信号传导是gpp患者的一种有吸引力的靶向治疗方法。以前，在概念验证i期、多中心、单组、开放标签研究(clinicaltrials.gov标识号：nct02978690)中，用单次静脉内注射剂量10mg/kg司柏索利单抗(一种新型人源化抗il-36r单克隆抗体)阻断il-36r信号传导在出现急性gpp发作的患者中显示出快速的皮肤和脓疱清除。然而，尚未完全阐明驱动gpp发病机制的炎症回路和细胞相互作用，并且通过il-36r阻断破坏这些炎症回路和细胞相互作用的机制仍是未知的。
5、因此，需要改善的手段以追踪针对gpp的治疗选择的功效，鉴定将从这些gpp治疗中受益最大的患者并且根据需要确定和调整针对患者的疗法的剂量。
技术实现思路
1、本专利技术解决了以上需求，并且提供了与泛发性脓疱性银屑病(gpp)的抗il-36r抗体治疗相关的生物标记物。
2、在一个实施方案中，本专利技术提供了一种用于检测患者在施用抗白介素36受体抗体(抗il-36r抗体)(例如司柏索利单抗)后存在或不存在有益反应的方法，所述方法包括：a)获得来自所述患者的生物样品；b)测量所述样品中的一种或多种生物标记物的表达水平；c)将所述水平与所述生物标记物的水平的对照值进行比较；以及d)确定所述样品与所述对照之间的水平差异是否反映了所述患者的有益反应，其中所述一种或多种生物标记物包括与以下相关的基因/蛋白质：促炎介质(tnf、il1b、il6)、嗜中性粒细胞募集介质(cxcl1、cxcl2、cxcl3、cxcl5、cxcl6、cxcl8、cxcr1、cxcr1、cxcr2)、嗜中性粒细胞表达的转录物(ncf1、ncf2、ncf4、elane)或角质形成细胞激活、分化和介导的炎症转录物(il36a、il36g、il17c、il19、il20、il22、il24)。在一个相关的实施方案中，所述一种或多种生物标记物包括表1和表2中列出的基因或蛋白质。
3、在一个实施方案中，在施用抗il36r抗体或司柏索利单抗之前和之后，检测所述患者中存在或不存在有益反应。
4、在一个实施方案中，所述对照值是用安慰剂治疗的患者的值。在一个实施方案中，所述对照值是用安慰剂治疗的患者的值，并且所述差异是来自用抗il36r抗体或司柏索利单抗治疗与用安慰剂治疗的患者的样品之间的差异。
5、在一个实施方案中，测量所述一种或多种生物标记物的所述基因或所述蛋白质的水平。在一个实施方案中，所述患者患有gpp。
6、在一个实施方案中，所述对照值是使用来自不患有gpp的受试者的样品计算得到的。在一个实施方案中，所述对照值例如安慰剂值是使用来自已知gpp患者，例如来自安慰剂治疗的gpp患者的样品来确定的。在一个实施方案中，所述对照值是使用从所述患者取的至少一个先前样品来确定的。
7、在一个实施方案中，所述方法进一步包括如果所述样品与所述对照之间的水平差异反映了所述患者的有益反应，则继续向所述患者施用所述抗il-36r抗体。在一个实施方案中，所述方法进一步包括如果来自用所述抗il-36r抗体相比于所述安慰剂治疗的患者的水平的差异反映了所述患者的有益反应，则继续向所述患者施用所述抗体。
8、在一个进一步的实施方案中，本专利技术提供了一种确定潜在治疗剂在治疗gpp方面是否有效的方法，所述方法包括：a)在用所述潜在治疗剂治疗之前从gpp患者获得第一生物样品；b)用所述潜在治疗剂治疗所述gpp患者；c)在用所述潜在治疗剂治疗后从所述gpp患者获得第二生物样品；d)测量所述第一样品和所述第二样品中一种或多种生物标记物的表达水平；以及e)将所述第二样品中的生物标记物水平与所述第一样品中的水平进行比较，其中生物标记物水平在所述第二样品中与在所述第一样品中相比的变化指示所述潜在治疗剂是有效的，并且进一步其中所述一种或多种生物标记物包括与以下相关的基因：促炎介质(tnf、il1b、il6)、嗜中性粒细胞募集介质(cxcl1、cxcl2、cxcl3、cxcl5、cxcl6、cxcl8、cxcr1、cxcr1、cxcr2)、嗜中性粒细胞表达的转录物(ncf1、ncf2、ncf4、elane)或角质形成细胞激活、分化和介导的炎症转录物(il36a、il36g、il17c、il19、il20、il22、il24)。在一个相关的实施方案中，所述一种或多种生物标记物包括表1和表2中列出的基因或蛋白质。
9、在一个实施方案中，所述步骤e)包括将所述第二样品中的生物标记物水平与所述第一样品中的水平进行比较，其中生物标记物水平在所述第二样品中与在所述第一样品中相比的变化以及与临床功效量度(例如在gpp的情况下的gppasi得分)的改善的相关性指示所述潜在治疗剂是有效的。
10、在一个实施方案中，所述方法进一步包括如果与所述第一样品相比，所述第二样品中本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种用于检测患者在施用抗白介素-36受体抗体(抗IL-36R抗体)后存在或不存在有益反应的方法，所述方法包括：
2.根据权利要求1所述的方法，其中测量所述一种或多种生物标记物的所述基因或所述蛋白质的水平。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的方法，其中所述患者患有泛发性脓疱性银屑病(GPP)。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述对照值是使用来自不患有GPP的受试者的样品计算得到的。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述对照值是使用来自已知GPP患者的样品来确定的。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述对照值是使用从所述患者取的至少一个先前样品来确定的。
7.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述生物样品是皮肤活检物、血液、血浆或血清样品。
8.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述抗IL-36R抗体是司柏索利单抗。
9.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中生物标记物的所述水平是通过RNA测序或ELISA和IHC来确定
10.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，所述方法进一步包括如果所述样品与所述对照之间的水平差异反映了所述患者的有益反应，则继续向所述患者施用所述IL-36R拮抗剂。
11.一种确定潜在治疗剂在GPP治疗方面是否有效的方法，所述方法包括：
12.根据权利要求12所述的方法，其中生物标记物水平在所述第二样品中与在所述第一样品中相比的变化(例如，更低或更高)与临床功效量度的改善相关。
13.根据权利要求12或13所述的方法，所述方法进一步包括如果与所述第一样品相比，所述第二样品中的生物标记物水平变化(例如，更高或更低)，则继续所述患者的治疗。
14.一种治疗受试者的GPP的方法，所述方法包括：
15.一种监测患者对GPP治疗的反应的方法，所述方法包括：
16.一种用于监测患者对GPP的药物治疗方案的依从性的方法，所述方法包括：
17.根据权利要求15至17中任一项所述的方法，其中与所述第一生物样品中的所述一种或多种生物标记物的水平相比，所述第二生物样品中的所述水平降低至少约50％、55％、60％、65％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％。
18.根据权利要求15至17中任一项所述的方法，其中所述生物样品是皮肤活检物、血液、血浆或血清样品。
19.根据权利要求15至17中任一项所述的方法，其中所述抗IL-36R抗体是司柏索利单抗。
20.根据权利要求15至17中任一项所述的方法，其中生物标记物的所述水平是通过RNA测序或ELISA和IHC来确定的。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种用于检测患者在施用抗白介素-36受体抗体(抗il-36r抗体)后存在或不存在有益反应的方法，所述方法包括：
2.根据权利要求1所述的方法，其中测量所述一种或多种生物标记物的所述基因或所述蛋白质的水平。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的方法，其中所述患者患有泛发性脓疱性银屑病(gpp)。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述对照值是使用来自不患有gpp的受试者的样品计算得到的。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述对照值是使用来自已知gpp患者的样品来确定的。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述对照值是使用从所述患者取的至少一个先前样品来确定的。
7.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述生物样品是皮肤活检物、血液、血浆或血清样品。
8.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述抗il-36r抗体是司柏索利单抗。
9.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中生物标记物的所述水平是通过rna测序或elisa和ihc来确定的。
10.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，所述方法进一步包括如果所述样品与所述对照之间的水平差异反映了所述患者的有益反应，则继续向所述患者施用所述il-36r拮抗剂。
11.一种确定...
【专利技术属性】
技术研发人员：A·K·法拉格，P·鲍姆，S·维斯瓦纳坦，
申请(专利权)人：勃林格殷格翰国际有限公司，
类型：发明
国别省市：
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