【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及通式(i)的3-苯氧基氮杂环丁烷-1-基-杂芳基吡咯烷衍生物，其为gpr52的激动剂，可用于治疗中枢神经系统疾病及其他疾病。此外，本专利技术涉及通式(i)的3-苯氧基氮杂环丁烷-1-基-杂芳基吡咯烷衍生物，其用作药物，包含通式(i)的3-苯氧基氮杂环丁烷-1-基-杂芳基吡咯烷衍生物的药物组合物及制备药物组合物的方法以及制造根据本专利技术的化合物的方法。
技术介绍
1、人类gpr52是g蛋白偶联受体(gpcr)。于人类中枢神经系统(cns)内的最高表达程度见于纹状体中(wo2016/176571)。于cns的许多其他结构(包含皮层)中见到较低但是显著表达程度。gpr52几乎完全与人类及啮齿动物纹状体中的d2受体，及与人类及啮齿动物皮层中的d1受体共同局域化(wo2016/176571)。
2、d1受体一般经gs偶联，及因而刺激第二信使camp的产生及pka的活性。相比之下，d2受体一般经gi偶联，及因而负调节camp的产生及导致pka活性的减少。
3、因为gpr52与皮层中的d1受体共同局域化及因为gpr52及d1受体均经gs偶联，所以gpr52激动剂应与d1激动剂功能相似及因此展示对皮质功能及额叶功能低下的作用。已知若干化合物作为d1激动剂于皮层中起作用，于皮层中其增加皮质功能及解决额叶功能低下。
4、据报导，现有抗精神病药剂的功效通过纹状体中的中型多棘神经元(msn)上的d2拮抗剂活性介导。然而，d2拮抗剂产生副作用，诸如运动症状及高泌乳素血症。因为gpr52几乎完全与纹状体中
5、基于表达模式、共同局域化、细胞内信号传导及功能性质，表明gpr52为与治疗若干神经及精神障碍(包含以下所述那些)相关的脑功能的显著调节剂：
6、(1)额叶功能低下
7、前额叶皮质中的减少的血流(额叶功能低下)为若干神经病状的症状，所述神经病状包括与精神分裂症相关联的认知及阴性症状、注意力缺陷过动症(adhd)、双相障碍、重度抑郁症及与物质滥用相关联的额叶功能低下。前额叶皮质中的多巴胺能传递主要由d1受体介导，及d1功能障碍与精神分裂症的认知损害及阴性症状相关(goldman-rakic ps、castner sa、svensson th、siever lj、williams gv(2004)targeting the dopamine d1receptor in schizophrenia:insights for cognitivedysfunction.psychopharmacology 174,3-16)。因此，利用gpr52激动剂增加前额叶皮质的功能可用于治疗与额叶功能低下相关联的症状。
8、(2)运动障碍
9、纹状体涉及对运动的控制。纹状体的病理学与许多运动障碍相关联，包括通过过量异常不自主运动(称作过动症)表征的过动性运动障碍。过动性运动障碍的例子包括震颤、肌张力障碍、舞蹈病、颤搐、手足徐动症、抽搐症/妥瑞氏(tourette’s)综合征、亨廷顿氏病(huntington's disease)、肌阵挛及惊吓综合征、刻板症及静坐不能。
10、于纹状体中，gpr52几乎完全在间接纹状体路径的神经元上表达。过动症与此路径的抑制性d2表达神经元的功能障碍相关联。此功能障碍导致不能抑制运动，导致抽搐症、舞蹈病、发声、震颤及其他过动症状。例如，亨廷顿氏病的早期运动多度性运动症状为间接含d2路径的选择性损伤的结果(albin rl、reiner a、anderson kd、penney jb、young ab.(1990)striatal and nigral neuron subpopulations in rigid huntington'sdisease:implications for the functional anatomy of chorea and rigidity-akinesia.ann neurol.27,357-365)。此外，纹状体中的d2受体结合与妥瑞氏综合征症状的严重度相关联(wolf ss、jones dw、enable mb、gorey jg、lee ks、hyde tm、coppola r、weinberger dr(1996)tourette syndrome:prediction of phenotypic variation inmonozygotic twins by caudate nucleus d2 receptor binding.science 273,1225-1227)。
11、gpr52经激动剂的刺激会活化间接纹状体路径，导致对运动的更多抑制性控制及过动症状的解决。因此，本文中所公开的gpr52激动剂可用于治疗这些症状。
12、(3)精神病
13、精神分裂症的精神病症状自纹状体中的过度活跃突触前多巴胺活性产生(howesod,kapur s(2009)the dopamine hypothesis of schizophrenia：版本iii—the finalcommon pathway.schizophr bull.35,549-562)。用于治疗精神病症状的现有抗精神病药物的临床功效依赖于d2受体的阻断。具有治疗精神病的功效的所有已知抗精神病药物为多巴胺d2受体的拮抗剂或部分激动剂(remington g,kapur s(2010)antipsychotic dosing:how much but also how often？schizophr bull.36,900-903)。虽然这些抗精神病药物可治疗精神分裂症的阳性(或精神病性)症状，但是其不治疗精神分裂症的其他方面，诸如阴性症状或认知损害。基于gpr52及多巴胺d2受体的共同表达，gpr52激动剂应治疗与精神分裂症相关联的精神病症状。此外，因为gpr52激动剂的作用机制对已知d2受体相关联的抗精神病药物为独特的，应期望gpr52激动剂增强已知神经松弛剂的抗精神病功效。此可不仅导致改善的抗精神病功效，而且可用于降低抗精神病药物的剂量，从而降低其相关副作用。增加的血清催乳素含量为已知d2r拮抗剂抗精神病药物的突出副作用特性中之一者，然而已证实gpr52激动剂降低血清催乳素含量，因此gpr52激动剂与d2r拮抗剂抗精神病药物的共同应用可使血清催乳素含量正常，从而降低与d2r拮抗剂抗精神病药物相关联的副作用。此外，gpr52激动剂应治疗与各种精神病适应症相关联的精神病症状，包括精神分裂感情型障碍、分裂型障碍、类精神分裂症、难治性精神分裂症、药物诱导的精神病、双相障碍、自闭症谱系障碍及衰减精神病综合征。此外，gpr52激动剂应治疗与各种神经退化性适应症相关联的精神病及神经本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式(I)化合物
2.根据权利要求1的化合物，其中
3.根据权利要求1的化合物，其中
4.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中
5.根据权利要求1至4中任一项的化合物，其中
6.根据权利要求1至5中任一项的化合物，其中
7.根据权利要求1至6中任一项的化合物，其中
8.根据权利要求1的化合物，其选自由以下组成的组：
9.一种根据权利要求1至8中任一项的化合物的药学上可接受的盐。
10.一种药物组合物，其包含至少一种根据权利要求1至8中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，连同至少一种药学上可接受的佐剂、稀释剂和/或载剂。
11.根据权利要求1至8中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，或根据权利要求10的药物组合物，其用作药物。
12.根据权利要求1至8中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、或根据权利要求10的药物组合物，其用于预防和/或治疗选自由以下组成的组的病症：
13.根据权利要求12所用的化合物或其药学上可接受的盐，其
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式(i)化合物
2.根据权利要求1的化合物，其中
3.根据权利要求1的化合物，其中
4.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中
5.根据权利要求1至4中任一项的化合物，其中
6.根据权利要求1至5中任一项的化合物，其中
7.根据权利要求1至6中任一项的化合物，其中
8.根据权利要求1的化合物，其选自由以下组成的组：
9.一种根据权利要求1至8中任一项的化合物的药学上可接受的盐。
10.一种药物组合物，...
【专利技术属性】
技术研发人员：K·格拉赫，D·G·贝尔塔，M·菲拉拉，K·古切，U·穆勒维埃拉，S·霍布森，F·龙格，G·森普尔，V·文托尼亚克，Y·熊，
申请(专利权)人：勃林格殷格翰国际有限公司，
类型：发明
国别省市：
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