一种3-S-四羟基-β-D-葡萄糖苷-1,2,4-三唑类化合物及其制备方法和应用，制备方法是：对称二氨基硫脲与冰乙酸反应生成5-甲基-4-氨基-1,2,4-三唑硫酮；与醛反应生成5-甲基-4-N-取代苯基亚胺基硫酮类化合物；与溴代乙酰化α-D-吡喃型葡萄糖反应合成5-甲基-4-N-取代苯基亚胺基-3-S-(2',3',4',6'-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-1,2,4-三唑类化合物；在碱性条件下生成5-甲基-4-N-取代苯基亚胺基-3-S-(β-D-吡喃葡萄糖基)-1,2,4-三唑类化合物。该类化合物制备方法简单、生成成本低、产率高，可用于抗革兰氏阴性菌、阳性菌和抗真菌药物的制备。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种3-S-四羟基-e-D-葡萄糖苷-1，2, 4-三唑类化合物及其制备方 法和应用。
技术介绍
目前已发现1，2, 4-三唑类化合物具有抗菌，抗癌，抗病毒，消炎，抗惊厥等多 种活性，因而备受人们的青睐。参见文献出〇1]^，13.，3.，'\^6代11(1抑，13.，311；\1 K.,Poojary,B.,Eur.J.Med.Chem.,2003, 38 (78),759-767；ZhaoJ.,XuanL.N.,Zhao H.C. ,ChengJ. ,FuX.Y. ,JingF.M. ,ChenB.Q. ,Chem.Res.ChineseUniversiti es, 2014, 30(5), 764-769〇 5-甲基-4-氨基-1，2, 4-三唑硫酮中氨基和巯基两个相邻的亲核作用部位，可以 转化为多种新的杂环结构，特别是氨基与芳香醛缩合形成的三唑希夫碱具有很好的配位能 力，且希夫碱类化合物多具有一定的抗真菌活性。参见文献：Ji，D.，Lu，J.R. ;Xin，C.W.; Peng,C.Y. ；Mu,J.B.Chin.J.Org.Chem. 2013, 33. 1062〇 2013年，王美君等以5-甲基-4氨基-1,2, 4-三唑硫酮为起始原料，合成的含有 1，2,4_三唑糖苷类化合物，生物活性测试表明：对白色念珠菌（M.a.) (ATCC10231)有较好 的抗菌活性，但对金黄色葡萄球菌（S.a.)(ATCC6538)和大肠杆菌（E.c.) (8099)抗菌活性 不敏感，参见文献：Wang,M.J.，Lu,J.R.，Xin,C.W.，Liu,J.B.，Mu,J.B.，Zhang,H.，Zhang,R. B.，Yang,X.Y.，Wang,H.Y.，Chem.J.Chin.Univ.，2015, 36 (3)，469-476。 我们将三唑希夫碱类化合物和葡萄糖苷类化合物中的核心结构片段依据生物活 性叠加原理进行进一步的改造后得到5-甲基-4-N-取代苯基亚胺基-3-S-( 0 -D-吡喃葡 萄糖基）_1，2, 4-三唑类化合物，对抗真菌效果尤为突出，同时增加了溶解性。目前，开发新型的低毒、抗菌谱广、耐药性强的抗菌药已成为急需研究的问题。因 此，本专利技术提供了一种具有极强抗菌活性的5-甲基-4-N-取代苯基亚胺基-3-S- ( 0 -D-吡 喃葡萄糖基）-1，2, 4-三唑类化合物，经生物活性测试表明，该类化合物对真菌表现出极强 的抗菌活性，具有很好的应用前景。
技术实现思路
本专利技术的目的在于针对上述技术分析，提供一种3-S-四羟基-0-D-葡萄糖 苷-1，2, 4-三唑类化合物，这类化合物不仅结构新颖、合成步骤简单、生产成本低、产率高， 而且抑菌活性强、副作用低，其在抗革兰氏阴性菌、阳性菌和真菌都具有很好的应用前景。 同时，本专利技术还提供了该化合物的制备方法及应用。 本专利技术的技术方案：-种3-S-四羟基-0-D-葡萄糖苷_1，2,4_三唑类化合物，其化学式为5-甲 基-4-N-取代苯基亚胺基-3-S- ( 0 -D-吡喃葡萄糖基）-1，2, 4-三唑类化合物，其结构式 为： (III)式中：Ri为羟基、卤素，1?2为卤素。 -种所述3-S-四羟基-D-葡萄糖苷-1，2, 4-三唑类化合物的制备方法，其合 成路线如下： 制备步骤如下： 1) 5-甲基-4-取代芳基亚氨基-1，2, 4-三唑-3-硫酮（I)的合成 将取代苯甲醛加入溶剂A中至完全溶解，搅拌下加入5-甲基-4-氨基-1，2, 4-三 唑-3-硫酮，然后加入酸调pH为3-5,升温至30-80°C，将反应混合物加热回流，选用体积比 为1:1的乙酸乙酯和石油醚的混合物为展开剂进行TLC跟踪反应，原料斑点消失后停止反 应。冷却，收集析出的固体，用溶剂B重结晶，然后干燥得纯品；溶剂A、取代苯甲醛、5-甲 基-4-氨基-1，2, 4-三唑-3-硫酮和酸的摩尔比为50-60:2:1:1 ; 2)中间体全乙酰化溴代葡萄糖的合成 在设有温度计和恒压滴液漏斗的反应器中，加入乙酸酐，搅拌下滴加浓度为 70-75wt%的HC104溶液作为催化剂，HC10 4溶液与乙酸酐的体积比为1:90-120,然后加入无 水葡萄糖，冰水浴控制温度在30-40°C之间，搅拌至澄清，加入红磷，控制反应温度在20°C 以下，逐滴加入液溴，滴加速度为2-3d/s，再控温20°C以下逐滴加水，其中乙酸酐、无水葡 萄糖、红磷、液溴和水的摩尔比为4-7 :1 :1 :1. 5-3 :3-5,最后加入二氯甲烷稀释至溶液不再 粘稠，无水葡萄糖与二氯甲烷的摩尔比为1 :5_10,抽滤后将滤液倒至分液漏斗中，用冰水 洗涤后分去水层，用饱和NaHC03溶液调有机相至中性，用无水硫酸镁干燥后滤去硫酸镁再 减压蒸去溶剂，粗品为亮黄色糖浆状固体，用无水乙醚重结晶后得到白色晶体； 3) 5-甲基-4-N-取代苯基亚胺基-3-S- (2'，3'，4'，6' -四-0-乙酰基-0-D-吡喃 葡萄糖基）_1，2, 4-三唑（II)的合成 在反应器中，加入蒸馏水、溶剂C和碱，搅拌溶解后加入化合物5-甲基-4-取代 芳基亚氨基-1，2, 4-三唑-3-硫酮（I)，其中化合物I、碱、蒸馏水和溶剂C的摩尔比为 1:1-5:10-12:30-40,搅拌30min，加入溴代乙酰化葡萄糖，化合物I和溴代乙酰化葡萄糖的 摩尔比为1:1-2,于室温下搅拌反应，TLC跟踪至原料斑点消失后停止反应，展开剂为体积 比为1:2的乙酸乙酯和石油醚的混合物，在压力为100-200Pa下减压旋蒸除掉溶剂C，将所 得固体溶于溶剂D中，水洗2次，水相用溶剂D萃取2次，然后合并有机相，有机相经无水硫 酸镁干燥后过滤，在压力为100_200Pa下减压旋蒸除去溶剂D，得到目标化合物（II); 4)5-甲基-44-取代苯基亚胺基-3-3-(0-〇-吡喃葡萄糖基）-1，2,4-三唑（111) 的合成 在反应器中加入溶剂E和碱，再加入上述化合物（II)，其中化合物II、碱和溶剂 E的摩尔比为1:1-5:100-150,搅拌溶解，室温下搅拌反应，TLC跟踪至原料斑点消失后停止 反应，展开剂为体积比为6:1的二氯甲烷与甲醇的混合物，加入732型强酸性阳离子交换树 脂调pH至中性，硅胶柱层析分离，得到目标化合物（III)。 所述步骤1)中溶剂A为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、仲丁 醇、丁二醇、正戊醇、异戊醇、正己醇、环己醇、正庚醇、正辛醇、异辛醇、仲辛醇、乙腈、二氯甲 烷、氯仿、丙酮、乙醚中的一种或两种以上任意比例的混合物；溶剂B为甲醇、乙醇、正丙醇、 异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇中的一种或两种以上任意比例的混合物。 所述步骤1)中调滤液pH值所用的酸为盐酸、稀硝酸、氢溴酸、磷酸、亚磷酸、甲酸、 乙酸、丙酸、正丁酸、异丁酸、正戊酸、正己酸、正庚酸、正辛酸、异辛酸、苯甲酸、苯磺酸、对甲 苯磺酸、氯磺酸、甲基磺酸、氨基磺酸中的一种或两种以上任意比例的混合物。 所述步骤3)中5-甲基-4-取代芳基亚氨基-1，2, 4-三唑-3-硫酮和碱的摩尔比 为 1:1. 0-1. 5 ; 所述步骤3)中溶剂C为甲醇、乙醇、正丙本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种3‑S‑四羟基‑β‑D‑葡萄糖苷‑1,2,4‑三唑类化合物，其特征在于化学式为5‑甲基‑4‑N‑取代苯基亚胺基‑3‑S‑(β‑D‑吡喃葡萄糖基)‑1,2,4‑三唑类化合物，其结构式为：式中：R1为羟基、卤素；R2为卤素。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：卢俊瑞，王宏韫，
申请(专利权)人：天津理工大学，
类型：发明
国别省市：天津;12
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