一种3α,7α-二羟基-6α-乙基胆烷酸的制备方法技术

本发明专利技术属于药物合成技术领域，公开了一种3α,7α‑二羟基‑6α‑乙基胆烷酸的制备方法。以3α‑羟基‑7‑羰基胆烷酸为原料，经甲酯化后在碱性和低温条件下，以硅酯为催化剂与卤硅烷反应得到3α,7‑二(三甲基硅氧基)‑6‑烯‑胆烷酸甲酯；然后在低温和三氟化硼乙腈条件下与山羟醛反应，得到3α‑羟基‑6‑亚乙基‑7‑羰基胆烷酸甲酯；再以钯碳为催化剂，在碱性醇/水溶液中进行催化加氢和脱保护反应，酸化后得到3α‑羟基‑6α‑乙基‑7‑羰基胆烷酸；最后使用硼氢化钠还原得到目标产物。本发明专利技术的方法合成工艺简单，条件温和，产率高，适用于工业化。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种3α,7α-二羟基-6α-乙基胆烷酸的制备方法。
技术介绍
法尼醇X受体(farnesoidXreceptor，FXR)的命名来源于1995年的一项研究，结果表明：该受体可以被法尼醇及其中间产物所激活，FXR在相应配体、协同活化因子及激素的调控下，对胆汁酸代谢的多种酶和胆盐载体进行精密的调控。1999年，3个研究小组同时独立的发现胆汁酸(bileacids)在生理浓度下激活FXR，从而证明FXR是胆汁酸的受体。如鹅去氧胆酸(chenodexycholicacid,CDCA)是常用的一种FXR天然激动剂。2002年，Pellicciari等报道了第一个合成的高活性甾体类FXR配体3α,7α-二羟基-6α-乙基胆烷酸(6α-ECDCA)(PellicciariR,FiorucciS,CamaioniE,etal,J.Med.Chem.2002,45,3569-72)，6α-ECDCA对受体的兴奋作用是CDCA的100倍。在结构上，6α-ECDCA与CDCA的差别是在6位上多了α-乙基。CDCA和6α-ECDCA的结构式如下所示：6α-ECDCA是一种高活性的人工合成激动剂，关于其合成制备方法目前有以下报道。CN101203526报道了由3α-羟基-7-羰基石胆酸经甲酯化，三甲基氯硅烷保护3α-羟基、7-羰基烯醇化保护后，采用三氟化硼乙醚作催化剂使其与乙醛发生向山羟醛反应生成6-亚乙基产物，再经过水解、还原双键和羰基得到6α-ECDCA，其反应路线图如图1所示。该方法存在以下不足：反应需要的温度很低(-80℃)，LDA反应剧烈，产物颜色较深，不易除去，反应产物收率较低。WO02/072598报道了由3α-羟基-7-羰基石胆酸经四氢吡喃基保护3α-羟基后在低温下接入乙基、脱保护、还原羰基从而得到目标产物6α-ECDCA，其反应路线图如图2所示。尽管该种方法步骤较少，不用催化氢化还原反应，但该工艺收率非常低，并且需要使用有致癌性的六亚甲基磷酸酰胺(HMPA)。
技术实现思路
为了更好的开发和应用6α-ECDCA，建立可以工业化的绿色合成工艺，本专利技术的目的在于提供一种3α,7α-二羟基-6α-乙基胆烷酸的制备方法。本专利技术目的通过以下技术方案实现：一种3α,7α-二羟基-6α-乙基胆烷酸的制备方法，包括如下制备步骤：(1)以3α-羟基-7-羰基胆烷酸为原料在酸性条件下与甲醇反应制备3α-羟基-7-羰基胆烷酸甲酯(I)；(2)在碱性和-80～-10℃条件下，以硅酯为催化剂，3α-羟基-7-羰基胆烷酸甲酯与三甲基卤硅烷反应得到3α,7-二(三甲基硅氧基)-6-烯-胆烷酸甲酯(II)；(3)在路易斯酸催化剂和-80～-10℃下，将3α,7-二(三甲基硅氧基)-6-烯-胆烷酸甲酯与山羟醛反应，得到3α-羟基-6-亚乙基-7-羰基胆烷酸甲酯(III)；(4)在碱性醇/水混合溶剂和80～100℃温度下，使用钯碳催化剂和氢气还原3α-羟基-6-亚乙基-7-羰基胆烷酸甲酯，得到3α-羟基-6α-乙基-7-羰基胆烷酸(IV)；(5)使用硼氢化钠还原3α-羟基-6α-乙基-7-羰基胆烷酸得到3α,7α-二羟基-6α-乙基胆烷酸。上述制备过程的反应路线图如图3所示。优选地，步骤(2)中所述的硅酯为三氟甲磺酸三甲基硅酯。优选地，所述的三甲基卤硅烷为三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷中的一种。三甲基碘硅烷的亲电性强，更易于与亲核试剂反应，但考虑到工艺成本等问题，其中更优选为三甲基氯硅烷。优选地，步骤(2)和步骤(3)的反应温度为-60～-20℃。优选地，步骤(3)中所述的路易斯酸催化剂为三氟化硼乙腈、溴化镁乙醚、四氯化钛中的一种，更优选为三氟化硼乙腈。优选地，所述的山羟醛为乙醛、乙缩醛、1,1-二甲氧基乙烷中的一种，更优选为乙醛。优选地，步骤(4)中所述的碱性醇/水混合溶剂是指氢氧化钠或者氢氧化钾的甲醇/水混合溶剂。相对于现有技术，本专利技术具有如下优点及有益效果：本专利技术的制备方法以市场上易得的3α-羟基-7-羰基胆烷酸为原料，经甲酯化、硅醚保护和烯醇硅醚化，MuKaiyama羟醛反应、催化氢化/水解、羰基还原得到目标产物6α-ECDCA，具有反应条件温和，操作简单，产品收率高的优点，适合工业化。附图说明图1和图2为现有技术中6α-ECDCA的反应路线图；图3为本专利技术6α-ECDCA的反应路线图；图4为本专利技术实施例所得6α-ECDCA的1H-NMR图；图5为本专利技术实施例所得6α-ECDCA的高分辨质谱图。具体实施方式下面结合实施例及附图对本专利技术作进一步详细的描述，但本专利技术的实施方式不限于此。对于未特别注明的参数，可参照常规技术进行。核磁谱采用瑞士Bruker公司AvanceIII400MHz核磁共振仪测定。质谱采用德国Bruker公司Agilent1290/maXisimpact高分辨质谱仪测定。实施例(1)3α-羟基-7-羰基胆烷酸甲酯(I)的合成向三颈烧瓶中加入3α-羟基-7-羰基-胆烷酸(32.7g,83.7mmol)、120mL无水甲醇，2mL盐酸(含22.52mmol盐酸)，加完后回流反应4.0h后TLC检测原料反应完全。然后将甲醇减压除去，200mL二氯甲烷溶解残留物，将有机相分别用100mL饱和碳酸氢钠溶液、100mL水、100mL饱和食盐水洗涤至中性，无水硫酸钠干燥后过滤，有机相减压下蒸除，得到33.2g白色粉末状物质(I)，收率：98％，该产物不需要纯化直接投入下一步反应。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm):3.66(s,3H),3.64-3.56(m,1H),2.86(dd,J＝8.0,12.0Hz,1H),2.41-2.31(m,2H),2.26-2.16(m,2H),2.02-1.77(m,9H),1.48-1.23(m,10H),1.20(s,3H),0.92(d,J＝8.0Hz,3H),0.65(s,3H)。(2)3α,7-二(三甲基硅氧基)-6-烯-胆烷酸甲酯(II)的合成将17.0g3α-羟基-7-羰基胆烷酸甲酯(I)溶解在200mL二氯甲烷中，降温至-20℃，加入30mL三乙胺，然后缓慢滴加20mL三甲基氯硅烷和5mL三氟甲磺酸三甲基硅酯，滴毕后保温反应2.0h。加入50mL饱和碳酸氢钠溶液，搅拌下缓慢升温至室温，再加入100mL二氯甲烷，收集二氯甲烷层，然后分别用100mL饱和碳酸钠溶液和水各洗涤两次，无水硫酸钠干燥，减压回收二氯甲烷，得3α,7-二(三甲基硅氧基)-6-烯-胆烷酸甲酯(II)21.3g。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm):4.72(dd,J＝4.0,8.0Hz,1H),3.66(s,3H),3.54-3.47(m,1H),2.39-2.31(m,1H),2.56-2.18(m,1H),2.00-1.75(m,7H),1.72-1.50(m,4H),1.43-1.24(m,10H),1.22-1.1(m,2H),1.07-0.99(m,2H),0.92(d,J＝4.0Hz,3H),0.82(s,3H),0.15(s,9H),0.10(s,9H)。(3)3α-羟基-6-亚乙基-7-羰基胆烷酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种3α,7α‑二羟基‑6α‑乙基胆烷酸的制备方法，其特征在于包括如下制备步骤：(1)以3α‑羟基‑7‑羰基胆烷酸为原料在酸性条件下与甲醇反应制备3α‑羟基‑7‑羰基胆烷酸甲酯；(2)在碱性和‑80～‑10℃条件下，以硅酯为催化剂，3α‑羟基‑7‑羰基胆烷酸甲酯与三甲基卤硅烷反应得到3α,7‑二(三甲基硅氧基)‑6‑烯‑胆烷酸甲酯；(3)在路易斯酸催化剂和‑80～‑10℃下，将3α,7‑二(三甲基硅氧基)‑6‑烯‑胆烷酸甲酯与山羟醛反应，得到3α‑羟基‑6‑亚乙基‑7‑羰基胆烷酸甲酯；(4)在碱性醇/水混合溶剂和80～100℃温度下，使用钯碳催化剂和氢气还原3α‑羟基‑6‑亚乙基‑7‑羰基胆烷酸甲酯，得到3α‑羟基‑6α‑乙基‑7‑羰基胆烷酸；(5)使用硼氢化钠还原3α‑羟基‑6α‑乙基‑7‑羰基胆烷酸得到3α,7α‑二羟基‑6α‑乙基胆烷酸。

【技术特征摘要】
1.一种3α,7α-二羟基-6α-乙基胆烷酸的制备方法，其特征在于包括如下制备步骤：(1)以3α-羟基-7-羰基胆烷酸为原料在酸性条件下与甲醇反应制备3α-羟基-7-羰基胆烷酸甲酯；(2)在碱性和-80～-10℃条件下，以硅酯为催化剂，3α-羟基-7-羰基胆烷酸甲酯与三甲基卤硅烷反应得到3α,7-二(三甲基硅氧基)-6-烯-胆烷酸甲酯；(3)在路易斯酸催化剂和-80～-10℃下，将3α,7-二(三甲基硅氧基)-6-烯-胆烷酸甲酯与山羟醛反应，得到3α-羟基-6-亚乙基-7-羰基胆烷酸甲酯；(4)在碱性醇/水混合溶剂和80～100℃温度下，使用钯碳催化剂和氢气还原3α-羟基-6-亚乙基-7-羰基胆烷酸甲酯，得到3α-羟基-6α-乙基-7-羰基胆烷酸；(5)使用硼氢化钠还原3α-羟基-6α-乙基-7-羰基胆烷酸得到3α,7α-二羟基-6α-乙基胆烷酸。2.根据权利要求1所述的一种3α,7α-二羟基-6α-乙基胆烷酸的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述的硅酯为三氟甲磺酸三甲基硅酯。3.根据权利要求1所述的一种3α,7α-二羟基-6α-乙基胆烷酸的制备方法，其特征在于：所述的三甲基卤硅烷为三甲基氯硅烷、...

【专利技术属性】
技术研发人员：张雷，王勇军，颜金武，李晶，欧松，张和平，
申请(专利权)人：华南理工大学，中山百灵生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44