咔唑化合物在制备治疗充血性心力衰竭的药物中的应用制造技术

一种化合物在制备用于降低哺乳动物的充血性心力衰竭导致的死亡率的药物中的应用，所述化合物是β－肾上腺素受体拮抗剂和α↓［１］－肾上腺素受体拮抗剂，所述化合物单独或与一种或多种其它的治疗剂结合应用，所述治疗剂选自：血管紧张肽转化酶抑制剂，利尿剂和强心苷。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及利用具有双功能的非选择性β-肾上腺素受体和α1-肾上腺素受体拮抗剂化合物特别是通式(I)的化合物咔唑基-(4)-氧丙醇胺，优选的是卡维地洛进行治疗以便降低充血性心力衰竭(CHF)患者死亡率的新方法。本专利技术还涉及利用具有双功能的非选择性β-肾上腺素受体和α1-肾上腺素受体的拮抗剂的化合物特别是通式(I)的化合物咔唑基-(4)-氧丙醇胺，优选的是卡维地洛进行治疗以便降低CHF患者死亡率的方法，其中所述的化合物与一种或多种其它的治疗剂结合，所述治疗剂选自血管紧张肽转化酶(ACE)抑制剂，利尿剂和强心苷。本专利技术进一步涉及用于β-肾上腺素受体和α1-肾上腺素受体拮抗剂化合物给药的剂量渐增的应用方案。
技术介绍
由于心脏的泵送能力受损导致出现充血性心力衰竭并且充血性心力衰竭与水和钠的异常潴留相关。传统方法，慢性轻度衰竭的治疗包括限制体力活动，限制盐的摄入和使用利尿剂。如果这些措施不能完全控制，通常在治疗方案中加入强心苷，它是一种加强心肌收缩的药物。因此，在医生的处方中将作为抑制血管紧张肽I转化为具有增高血压活性的血管紧张肽II的化合物的血管紧张肽转化酶抑制剂与利尿剂，强心苷或其两者一起结合用于长期治疗充血性心力衰竭。充血性心力衰竭是公知导致过度死亡的一种心脏病。Applefeld，M.M.(1986)Am.J Med.，80，Suppl.2B，73-77。因此，降低CHF患者死亡率的治疗剂是非常需要的。专利技术概述本专利技术提供了具有双功能的非选择性β-肾上腺素受体和α1-肾上腺素受体拮抗剂化合物在制备用于治疗充血性心力衰竭的药物中的新用途。特别是，优选的是单独的或与一种或多种其它治疗剂结合的通式(I)的咔唑基-(4)-氧丙醇胺化合物，作为降低哺乳动物充血性心力衰竭死亡率的治疗剂，所述其它治疗剂选自血管紧张肽转化酶(ACE)抑制剂，利尿剂和强心苷。特别是，本专利技术优选的是单独的或与一种或多种其它的治疗剂结合的如下定义的通式(I)的化合物或其药物学上可接受的盐的治疗方法，所述其它治疗剂选自血管紧张肽转化酶抑制剂，利尿剂和强心苷，所述通式I的化合物中，R1是-H，R2是-H，R3是-H，R4是-H，X是O，Ar是苯基，R5是邻-OCH3，和R6是-H，所述化合物较好已知是卡维地洛，它是(1-(咔唑-4-基氧基)-3-〔〔2-(2-甲氧基苯氧基)乙基〕氨基〕2-丙醇)，或其药物学上可接受的盐。专利技术详述美国专利No.4,503,067公开了通式I的咔唑基-(4)-氧丙醇胺化合物和其药物学上可接受的盐 其中R1是氢，至多六个碳原子的低级链烷酰基或选自苯甲酰基和萘甲酰基的芳酰基；R2是氢，至多六个碳原子的低级烷基或选自苯甲基、苯乙基和苯丙基的芳烷基；R3是氢或至多六个碳原子的低级烷基；R4是氢或至多六个碳原子的低级烷基；或当X是氢时，R4和R5可以一起代表-CH2-O-；X是价键，-CH2、氧或硫；Ar选自苯基、萘基、茚满基和四氢萘基；R5和R6各自选自氢、氟、氯、溴、羟基、至多六个碳原子的低级烷基，-CONH2-基，至多六个碳原子的低级烷氧基、苯甲氧基、至多六个碳原子的低级烷硫基、至多六个碳原子的低级烷基磺酰基和至多六个碳原子的低级烷基磺酰基；或R5和R6一起代表亚甲二氧基。本专利进一步公开了较好已知为卡维地洛的通式I的化合物，该化合物是(1-(咔唑-4-基氧基-3-〔〔2-(2-甲氧基苯氧基)乙基〕氨基〕2-丙醇)，具有通式II显示的结构 以卡维地洛作为例子的通式I的化合物是可用于治疗轻度至中度高血压的新的多功能药物。已知卡维地洛既是竞争性的非选择性β-肾上腺素受体拮抗剂又是血管扩张素，并且在较高浓度下也是钙通道拮抗剂。卡维地洛的血管扩张作用主要是由于α1-肾上腺素受体的阻断产生的，而当用于治疗高血压时该药物的β-肾上腺素受体阻断作用抑制了反射性心动过速。卡维地洛的这种多功能导致该药物对动物特别是人的抗高血压治疗效果。参见Willette，R.N.Sauermelch，C F. & Ruffolo，R.R.，Jr(1990)Eur.J.Pharmacol，176，237-240；Nichols，A J.，Gellai，M. &Ruffolo，R.R.，Jr.(1990)Fundam. Clin.Pharmacol.，5，25-38；Ruffolo，R.R.，Jr.，Gellai，M.，Hieble. J.P.，Willette，R.N. & Nichols，A.J.，(1990)Eur.J.Clin Pharmacol.，38，582-588；Ruffolo，R.R.，Jr.Boyle，D.A.，Venuti，R.P. & Lukas，M.A.(1991)，今日医药，27，465-492；和Yue，T，L.，Cheng.H.，Lysko，P.G.，Mckenna，P.J.Feuerstein. R.，Gu，I.，Lysko，K.A.，Davis，L.L. & Feuerstein.，G(1992)J.Pharmacol. Exp. Ther.，263，92-98。主要通过在不引起通常与其它抗高血压药剂相关的心脏速率伴发的反射性变化的情况下降，低总的外周血管的抗性，从而介导卡维地洛的抗高血压作用。Willette，R.N.，等人，同上；Nichols，A.J.，等人，上文；Ruffolo，R.R.，Jr.，Gellai，M.，Hieble J.P.，Willette，R.N. & Nichols，A.J.，(1990)Eur.J.Clin.Pharmacol.，38，S82-S88。卡维地洛也显著降低大鼠、犬和猪的急性心肌梗塞模型中梗塞的大小。Ruffolo，R.R.，Jr，等人，今日医药，上文，可能由于其在减弱氧自由基诱导的脂过氧化中的抗氧化作用的结果。Yue，T.L.，等人，上文。最近，在临床研究中已经发现具有双功能的非选择性β-肾上腺素受体和α1-肾上腺素受体拮抗剂的药物化合物特别是通式(I)的化合物，优选的是卡维地洛，单独或与常规治疗剂结合可作为治疗CHF的有效的治疗剂，所述常规治疗剂是ACE抑制剂，利尿剂和强心苷。由于通常在心脏衰竭患者中β一阻断剂是禁忌使用的，因此将例如卡维地洛的药物用于治疗CHF是令人惊奇的，因为已知β-阻断剂具有不良的心脏剂抑制效果。从利用该化合物治疗CHF的研究观察到的最令人惊奇的结果是所述化合物，特别是卡维地洛能够将人的CHF死亡率降低约67％。而且，该结果存在所有的CHF类型以及两种病因(缺血性和非缺血性)引起的CHF中。该结果是令人惊异的，因为最近利用β-阻抑剂美托洛尔(Waagstein，等人，(1993)Lancet，342，1441-1446)和比索洛尔(CIBIS调查者和委员会，(1994)Circulation 90，1765-1773)治疗CHF的两项死亡率研究显示，药物治疗的患者和安慰剂治疗的患者之间死亡率没有差异。根据本专利技术的治疗方法，通过利用任何一种所述的化合物，或其药物学上可接受的盐与治疗CHF有效的治疗剂的ACE抑制剂，利尿剂和强心苷结合可以增强通本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：M·A·卢卡斯拉斯基，小R·鲁夫罗，N·舒斯特尔曼，G·斯波内尔，K·斯特林，
申请(专利权)人：泊灵格曼海姆药品公司，
类型：发明
国别省市：