本发明专利技术涉及具有ＭＣ－Ｒｓ受体激动活性的四肽衍生物，其制备方法，含有它们的药物组合物，以及它们用于制备治疗肥胖及相关疾病以及性功能障碍等的药物的用途。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及具有MC-Rs激动活性的四肽衍生物，非天然氨基酸的 制备方法，含它们的药物组合物及它们用于制备治疗肥胖及相关疾病 以及性功能障碍等疾病的药物的用途。
技术介绍
随着生活节奏的加快、工作压力的加大，肥胖和性功能障碍都日 益凸显出来，严重影响人们的生活质量。其中，肥胖是众所周知的导 致动脉硬化、高血压、心脏病以及II型糖尿病等常见疾病的因素之一， 而性功能障碍也严重影响到患者的身心健康和家庭幸福。仅仅是轻微肥胖就会增加患糖尿病、高血压等疾病的几率，然而 目前市场上用于治疗肥胖的有效药物只有少数几个，例如西布曲明 (Sibutramine)和奥利司他(0rlistat);治疗性功能障碍的一线药 物为西地那非等磷酸二酯酶抑制剂，但此类药物对女性患者无效，而 且部分患者报道响应逐渐消失。因此新的治疗肥胖和性功能障碍的药 物的研发是必须和当务之急的，具有十分广阔的前景。oc-MSH是一种源于前阿黑皮素(P0MC)的线形十三肽。早在20 世纪50年代，人们就发现，对狗、猴、猫以及兔子等中枢给予oc-MSH 后能引起其性兴奋，其作用机理是通过作用于黑皮素受体亚型MC-RS 而产生调节性行为效应。研究表明，MC-Rs激动剂在治疗肥胖以及性 功能障碍等方面有潜在的应用价值。ot-MSH是一个线状十三肽，C-端含有酰胺结构，N端乙酰化。ot -MSH的一级结构如下Ac-Se -Tyr2-Ser3-Met4-Glu5-His6-Phe7-Arg8-Trp9-Gly1Q-Lys11-Pro12-Val13-NH2后来人们研究发现，ot -MSH的最小活性序列为 His6-Phe7-Arg8-Trp9。围绕着此核心序列，人们设计合成了一系列此 类化合物，包括线性肽和环肽，在治疗肥胖以及性功能障碍方面有一 定的效果。其中，PT-141等化合物对男女性功能患者都有较好疗效， 甚至对部分西地那非无响应患者也有效，现即将进入三期临床研究阶 段；而针对MC-Rs,也有许多用于治疗肥胖的候选药物在研发当中。本专利技术的目的是寻找新的MC-RS激动剂。
技术实现思路
本专利技术人经研究现已发现，式(I)四肽衍生物 R-S「S2-Arg-S4-B 式(I)或其立体异构体或无生理毒性的盐具有良好的MC-Rs激动活性，因此 式(I)四肽衍生物或其立体异构体或其无生理毒性的盐可作为药物用 于肥胖及相关疾病以及性功能障碍的治疗。因此，本专利技术的第一个方面涉及式(I )四肽衍生物，或其立体异 构体或无生理毒性的盐R-S广S广Arg-S广B 式(I)其中，R为H-、 R!C(O)-、 R!R2NC(0)-、 Boc、 Fmoc，^和R2各自独立地为H，取代或未取代的C广C6直链或者支链烷基， 取代或未取代的C2-C6直链或者支链烯基或者炔基，取代或未取代的 d-Ce直链或者支链烷氧基，取代或未取代的d-C6直链或者支链烷硫 基，取代或未取代的C广C6直链或者支链烯基或者炔基氧基，取代或未取代的C2-C6直链或者支链烯硫基或者炔硫基，C3-C8环烷基，C3-08环烯基，(V"Cw芳基、C广d。杂芳基、C广C8杂环基；B为-0H或-NR3R4，其中R3、 R4各自独立地为H-、 R广、R工(0)-、 RMC(O)-，其中IU和l的定义同前；Si为L或D型的His、 Pro或Z，Z为下列结构I 、 n (Mob) 、 m (Tea) 、 IV、 V或VI (Mpca):<formula>formula see original document page 12</formula>VI (Mpca)Rs为Id、 -歸2、 -匿(0)歸2、 -C(0)歸2、 -NH-C(O)R"其中l 和R2的定义同前； S2为D型的Z; S^为L或D型的Z或Trp;所述"芳基"为6-14元单环或双环芳香基团，如苯基或萘基，其 未被取代或被独立地选自卣素、硝基、羧基或d-。烷基的取代基单取 代或二取代或三取代；"杂芳基"为含有1-5个独立地选自N、 0和S的杂原子的4-10 元单环或双环芳香基团，如吡咯基、呋喃基、吡啶基等，其未被取代 或被独立地选自卣素、硝基、羧基或d-C4烷基的取代基单取代或二取代；"杂环基"为其环结构中含1-5个、优选l-3个独立地选自N、 O和S的杂原子的3-8元非芳香环状基团，如吡喃基、哌啶基等，其 未被取代或被独立地选自卣素、硝基、羧基或d-G烷基的取代基单取 代或二取代或三取代。本专利技术的第二个方面涉及制备本专利技术化合物的方法，包括将化合 物B连接到上述式(I)四肽衍生物，或其立体异构体上的步骤。本专利技术的第三个方面涉及含有至少一种上述式(I)四肽衍生物，或其立体异构体或无生理毒性的盐以及可药用载体或赋形剂的药物组 合物。本专利技术的第四个方面涉及本专利技术化合物用于制备治疗肥胖及相关 疾病(如高血压)或性功能障碍的药物的用途。本专利技术还涉及本专利技术化合物用于制备MC-R s激动剂的用途。本专利技术所用术语"式(I)四肽衍生物立体异构体"是指其相应的 D-或L-立体构型。根据本专利技术的一个实施方式，R为Ac-、-C0冊2、-C0N(CIU2或No-。 根据本专利技术的一个实施方式，B为-冊2或-0H。 根据本专利技术的一个实施方式，Si为L或D型的His或Tic。 根据本专利技术的一个实施方式，S2为D-Tic、 D-Mob、 D-Fpa或者 D-Upa。根据本专利技术的一个实施方式，S,为L型Trp、 Tic或Tca。本专利技术优选下面的四肽，或其立体异构体或无生理毒性的盐:〔1) Ac-His-D-Tic-Arg-Trp-冊2(MW:697，ESI--MS:697.2)〔2)Ac-H i s-D-T i c-Ar g-T i c-NH2UW:670，ESI--MS:670.1)〔3)Ac-His-D-Tic-Arg-Tca-NH2(MW:709，ESI--MS:709.4)〔4)Ac-His-D-Mob-Arg-Trp-NH2(MW:729，ESI--MS:729.4)〔5)Ac-His-D-Mob-Arg-Tic-NH2(MW:702,ESI--MS:702.2)〔6)Ac-His-D-Mob-Arg-Tca-NH2(MW:741,ESI'-MS:741.3)(7) Ac-His-D-Fpa-Arg-Trp-NH2 (MW:703， ESI-MS: 704. 1 )(8) Ac-His-D-Fpa-Arg-Tic-NH2 (MW:677， ESI-MS: 677. 3 )(9) Ac-His-D-Fpa-Arg-Tca-NH2 (MW: 716， ESI-MS: 716. 4 )(10) Ac-His-D-Upa-Arg-Trp-NH2 (MW: 743， ESI-MS: 743. 2 )(11) Ac-His-D-Upa-Arg-Tic-NH2 (MW: 716， ESI-MS: 716. 1)(12) Ac-His-D-Upa-Arg-Tca-NH2 (MW: 755， ESI-MS: 755. 7 )(13)Ac--TiLC--D-Tic-Arg-Trp-冊2(MW:719，ESI-MS: 719. 4)(14)Ac--T〗LC--D-Tic-Ar本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物，或其立体异构体或无生理毒性的盐， Ｒ－Ｓ↓［１］－Ｓ↓［２］－Ａｒｇ－Ｓ↓［４］－Ｂ 式（Ⅰ） 其中， Ｒ为Ｈ－、Ｒ↓［１］Ｃ（Ｏ）－、Ｒ↓［１］Ｒ↓［２］ＮＣ（Ｏ）－、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ， Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］各自独立地为Ｈ，取代或未取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］直链或者支链烷基，取代或未取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］直链或者支链烯基或者炔基，取代或未取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］直链或者支链烷氧基，取代或未取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］直链或者支链烷硫基，取代或未取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］直链或者支链烯基或者炔基氧基，取代或未取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］直链或者支链烯硫基或者炔硫基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烯基，Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１４］芳基、Ｃ↓［４］－Ｃ↓［１０］杂芳基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］杂环基； Ｂ为－ＯＨ或－ＮＲ↓［３］Ｒ↓［４］，其中Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］各自独立地为Ｈ－、Ｒ↓［１］－、Ｒ↓［１］Ｃ（Ｏ）－、Ｒ↓［１］Ｒ↓［２］ＮＣ（Ｏ）－，其中Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］的定义同前； Ｓ↓［１］为Ｌ或Ｄ型的Ｈｉｓ、Ｐｒｏ或Ｚ， Ｚ为下列结构Ⅰ、Ⅱ（Ｍｏｂ）、Ⅲ（Ｔｃａ）、Ⅳ、Ⅴ或Ⅵ（Ｍｐｃａ）： ＊＊＊ Ｒ↓［５］为Ｒ↓［１］、－ＮＲ↓［１］Ｒ↓［２］、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ↓［１］Ｒ↓［２］、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↓［１］Ｒ↓［２］、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［１］，其中Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］的定义同前； Ｓ↓［２］为Ｄ型的Ｚ； Ｓ↓［４］为Ｌ或Ｄ型的Ｚ或Ｔｒｐ； 所述“芳基”为６－１４元单环或双环芳香基团，如苯基或萘基，其未被取代或被独立地选自卤素、硝基、羧基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基的取代基单取代或二取代或三取代； “杂芳基”为含有１－５个独立地选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的杂原子的４－１０元单环或双环芳香基团，如吡咯基、呋喃基、吡啶基等，其未被取代或被独立地选自卤素、硝基、羧基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基的取代基单取代或二取代； “杂环基”为其环结构中含１－５个、优选１－３个独立地选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的杂原子的３－８元非芳香环状基团，如吡喃基、哌啶基等，其未被取代或被独立地选自卤素、硝基、羧基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基的取代基单取代或二取代或三取代。...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘克良，冯思良，孙彭利，梁远军，韩寒，许笑宇，周宁，郄建坤，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]
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