合成卡泊芬净的方法和中间体技术

本发明专利技术涉及制备某些氮杂环六肽类化合物（例如卡泊芬净）的新方法、在这些方法中所用的新中间体以及制备这些中间体的方法。具体而言，所述中间体具有式Ⅱ结构，在式Ⅱ中，Ｘ是氨基或取代的氨基，并包括氰基／腈官能团。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及制备某些氮杂环六肽类化合物的新方法、在这些方法中所 用的新中间体及制备这些中间体的方法。
技术介绍
如下所定义的式I所示的氮杂环六肽类化合物是属于棘白菌素类的大环脂酰肽，其用于治疗系统性真菌感染，尤其是由假丝酵母属(Om力V/")、 曲霉属(^5/^^///附)、组织胞浆菌属(/r/Wc/ /flw附fl)、球胞子菌属(0 cciV/,Wfifes) 和芽酵母属(Blastomyces)所引起的那些。还已发现它们可用于治疗和预防 由卡氏肺孢子虫cwiViiT)引起的感染，这类感染时常在免疫受 损患者(如患有AIDS的那些患者)中发现。Pneumocandins是棘白菌素类的 一个亚类，其是由真菌/om"附/s天然产生的。它们的分离、结构 鉴定和生物评价由Schmatz等在皮肤抗真菌剂(Cutaneous Antifungal Agents) 1993， 375-394页中报道。Pneumocandin Bo是由真菌G7flmi /ozo"ws/s(以前被鉴定为Z"/mV w ai^0n'co/a)产生的次级代谢产物，其作为生产卡泊芬净(caspofungi))的中间 体(参见美国专利号5,194,377和5,202,309)。 Pneumocandin Bo也已被命名 为化合物l--5-(3-羟基-L-谷氨酰 胺)-6-[3-羟基-L-脯氨酸棘白菌素B，正如在美国专利号5,202,309中所述。 如在欧洲专利EP620232中所述，Pneumocandin B。可作为生产卡泊芬净的 中间体。化合物l-[(4R，5S)-5-[(2-氨基乙基)氨基l-N2-(10，12-二甲基-l-氧代十四 烷基)-4-羟基-L-鸟氨酸-5-[(3R)-3-羟基-L-鸟氨酸-pneumocandin BQ和其 药学上可接受的盐被称为INN卡泊芬净(见Merck索引，第13版，专题号 1899)。已知卡泊芬净可用于治疗真菌感染，并可尤其在免疫受损患者(例 如患有AIDS的患者)中用于治疗和/或预防卡氏肺孢子虫引起的感染。氮杂环六肽化合物和卡泊芬净的制备方法描述在如W094/21677 、 EP620232、 W096/24613、 US5，552，521 、 W097/47645、 US5，936，062和 WO02/083713中。W094/21677和EP620232公开了如下方法以pneumocandin Bo做为 起始原料，与烷基硫醇或芳基硫醇(例如氨乙基硫醇)反应，接着通过氧化 生成砜中间体，然后其可以与胺化合物(例如二胺化合物，如乙二胺)在无 水非质子溶剂中反应，反应产物尤其可通过色谙方法分离得到。WO 96/24613和US 5,552,521尤其公开了如下方法其中 pneumocandin B0的伯酰胺官能团被还原为相应的胺基团，接着和苯硫酚 反应，再和乙二胺反应得到氮杂环六肽化合物，例如卡泊芬净。还原步骤 的产率大约是47%,其如在W096/24613或US5，552，521中的化合物III 的测定产率中所迷。WO 97/47645和US 5,936,062公开了以pneumocandin B0为起始原料 的两种立体选择性方法。第一种方法包括用苯基硼酸酯作为保护基，将 pneumocandin B0的伯酰胺官能团还原为相应的胺基团，将该还原的中间 体与例如^5克酚反应，然后与乙二胺反应。第二种方法包括以苯基硼酸酯 作为保护基，将在5-鸟氨酸位置带有S-芳基基团的中间体的伯酰胺基团还 原成相应的胺，再与例如乙二胺反应。在上述两种不同方法中酰胺还原成 氨基据报道有大约61。/。的反应收率(HPLC含量测定)。WO 02/083713公开了制备硫化物取代的棘白菌素类和/或腈化合物的 方法，上述化合物可用作制备卡泊芬净的中间体。这些中间体的制备涉及 使用用于提供保护基团的硼酸或硼酸盐。然而，就产率、纯度、稳定性、和副产物的量而言，已知方法不是用 于工业生产的最佳方法。 一些方法必须在严格的无水条件(例如使用分子筛) 下操作。另外，为了达到所需的纯度，保护基的使用在一些方法中是为所 需的。必须使用数个色傳步骤以纯化中间体和最终产物。因此，经济的可 用于工业规模的制备氮杂环六肽化合物的改进方法是为所需的。另外，当 在氮杂环六肽化合物中将酰胺还原成胺时，还需要提高反应产率。此外， 可以以纯的形式(即基本上没有杂质)分离得到的中间体也是所需的。
技术实现思路
因此，本专利技术提供了以高产率和高纯度制备氮杂环肽化合物或其药学 上可接受的盐的方法。本专利技术的方法是易用的，并能够容易地按比例扩大， 例如，扩大至工业规模。本专利技术还提供了新的、高纯度的中间体，其可用 于上述方法，例如用于制备卡泊芬净。因此， 一方面，本专利技术涉及制备式I所示的氮杂环六肽化合物或者其 药学上可接受的盐的方法，其中，X为NR,R2，且其中R!为H、 C广Cs烷基、QrC4链烯基、(CH2)2_4OH或(CH2)2.4NR3R4; R2为H、 C广Cs烷基、CVC4链烯基、(CH2)24OH、 (CH2)2-4NR3R4;或者其中NR!R2形成杂环，且R和R2 —起为(CH2)4、 (CH2) (CH2)20(CH2)2或(CH2)2NH(CH2)2; R3表示H或d-Cs烷基； R4表示H或d-Cs烷基； 该方法包括以下步骤 a)还原式II化合物或其酸加成盐，<formula>formula see original document page 15</formula>其中x如上所定义，得到式I化合物或它的药学上可接受的盐，和b)任选分离在步骤a)中得到的式I化合物或其药学上可接受的盐。 另一方面，本专利技术提供了另外的制备式I化合物或其药学上可接受的 盐的方法，该方法包括以下步骤 a)使式III化合物<formula>formula see original document page 16</formula>IIIIVb)将步骤a)中得到的式IV化合物与苯石充酚反应，得到式V化合物，<formula>formula see original document page 17</formula>c) 将步骤b)中得到的式V化合物与式HX(其中X如上所定义)化合物 反应，得到式II化合物或其酸加成盐，d) 还原步骤c)中得到的式II化合物或其酸加成盐，得到式I化合物或 它的药学上可接受的盐，和e) 任选分离步骤d)中得到的式I化合物或其药学上可接受的盐。 在上面所述的方法中，X优选为HN-CH2-CH2-NH2。另一方面，本专利技术提供了式II化合物或其酸加成盐或溶剂合物，<formula>formula see original document page 17</formula>其中，X为NR!R2，且其中R4为H、 c1-C8烷基、C3-C4链烯基、(CH2)2_4OH或者(CH2)2-4NR3R4; R2为H、 c1-C8烷基、C3-C4链烯基、(CH2)24OH、 (CH2)24NR3R4;或者其中NRiR2形成杂环，且R，和R2 —起为(C本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅱ化合物或者其酸加成盐或溶剂合物，　　　　＊＊＊　　Ⅱ　　　　其中Ｘ为ＮＲ↓［１］Ｒ↓［２］，且其中　　　　Ｒ↓［１］为Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［４］链烯基、（ＣＨ↓［２］）↓［２－４］ＯＨ或（ＣＨ↓［２］）↓［２－４］ＮＲ↓［３］Ｒ↓［４］；　　　　Ｒ↓［２］为Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［４］链烯基、（ＣＨ↓［２］）↓［２－４］ＯＨ、（ＣＨ↓［２］）↓［２－４］ＮＲ↓［３］Ｒ↓［４］；或者　　　　其中ＮＲ↓［１］Ｒ↓［２］形成杂环，且Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］一起为（ＣＨ↓［２］）↓［４］、（ＣＨ↓［２］）↓［５］、（ＣＨ↓［２］）↓［２］Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［２］或（ＣＨ↓［２］）↓［２］ＮＨ（ＣＨ↓［２］）↓［２］；　　　　Ｒ↓［３］为Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基；　　　　Ｒ↓［４］为Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：J卢德谢尔，I马赫尔，O施托姆，S贝特尔，
申请(专利权)人：桑多斯股份公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]