作为ＭＥＫ抑制剂的噻吩并－吡啶衍生物制造技术

一系列在２－位上由被取代的苯胺基部分取代的噻吩并［２，３－ｂ］吡啶衍生物是人ＭＥＫ（ＭＡＰＫＫ）酶的选择性抑制剂，因此在医药，例如炎性、自身免疫性、心血管、增殖性（包括肿瘤学）和感受伤害性病症的治疗中是有益的。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为MEK抑制剂的噢吩并-吡啶衍生物本专利技术涉及一组噻吩并-吡啶类衍生物以及其在治疗中的用途。更 特定地，本专利技术涉及在2-位上由被取代的苯胺基部分取代的噻吩并 吡咬衍生物。这些化合物是MEK(MAPKK)酶的选择性抑制剂， 并且因此有利于作为药学活性剂，尤其是可用于治疗不利的炎性、自 身免疫性、心血管、增殖性(包括肺瘤学)和感受伤害的病症。在被认为在一系列人疾病中起作用的许多生理学和病理学功能中 都涉及MEK酶。在US 2005/0049276 Al的第和段中对 这些功能进行了概述。本专利技术所用的化合物是有效的选择性MEK抑制剂，因此其在许多 人疾病的治疗和/或预防中有益。这些疾病包括自身免疫和炎性病症如 类风湿性关节炎、骨关节炎、多发性硬化、津喘、炎性肠病、牛皮癣 和移才直排斥；心血管病症，包括血栓形成、心脏肥大、高血压和心脏 不规则收缩(例如在心衰期间)；增殖性疾病如再狭窄和胂瘤学病症包 括白血病、成胶质细胞瘤、淋巴瘤、黑素瘤和人肝、骨、皮肤、脑、 胰腺、肺、乳房、胃、结肠、直肠、前列腺、卵巢和宫颈的癌症；以 及疼痛和感受伤害性病症，阿拨款慢性疼痛和神经性疼痛。此外，用于本专利技术的化合物还可有益地作为用于新生物学试验发 展和新药理学活性剂研究中的药物标准品。因此，用于本专利技术的化合 物可在用于探测能与人MEK酶结合的化合物的试验中用作放射性配 体。现有技术中已知一些以与被取代的苯胺基部分相连的二环稠合芳 族环系为基础的MEK抑制剂。相关公开物的实例包括WO 2005/051906、 WO 2005/023251、 US-A-2005/0049276、 WO 2005/009975、 WO 03/077914 和WO 03/077855。WO 2005/023818描述了范围很广的一类以稠合的二环芳族环系为 基础的化合物，其一般性包括一些与被取代的苯胺基部分相连的噻吩 并-吡啶衍生物，但是其中没有具体公开任何精确的此类型化合物。根 据可辨认的药理学机理，没有将离散的药理学活性归因于这里所述的 化合物，但是，虽然如此，仍然说明其特别是可用于治疗细胞增殖性疾病如癌症。US-A-2003/0220365在相关内容中也是关联的。但是，在现有技术中从未精确公开在2-位上与被取代的苯胺基部 分相连的一组噻吩并吡啶类衍生物。现在已经发现，该类化合 物特别是有作为选择性MEK酶抑制剂的价值。本专利技术的化合物是有效的选择性MEK抑制剂，其对MEK1和/或 MEK2酶的亲合力(ICJ为50 juM或更低，通常为20 jaM或更低，通 常为5 iaM或更低，典型地为1 pM或更低，适宜地为500 nM或更 低，理想地为100 nM或更低，并且优选地为20 nM或更低(本领域技 术人员将意识到较低的ICs。值表示化合物更有活性)。本专利技术的化合物 对人MEK1和/或MEK2酶具有选择性亲合力，为对其它人激酶亲合力的 至少10倍，通常至少20倍，适宜地为至少50倍，并且理想地为至少 100倍。本专利技术提供了式(I)的化合物或其可药用的盐、溶剂化物或N-氧 化物<formula>formula see original document page 6</formula>其中W表示氢、卤素或C卜6烷基； R2表示卤素或Cw烷基；R3表示氢、氰基、_C02Ra、 -0)服1<;或-C0N(0Rb)r;r表示Cw烷基；Rb表示氢；或CH烷基、Cw环烷基、Cw环烷基(CH)烷基、芳基、 芳基(Cw)烷基、Cw杂环烷基、Cw杂环烷基(Cw)烷基、杂芳基或杂芳 基(Cw)烷基，这些基团任何一个都可任选地被一个或多个取代基所取 代；和Re表示氢或C卜6烷基(任选地被羟基取代)；或当r和IT和与二者相连的氮原子一起表示氮杂环丁烷基、吡咯烷 基、哌啶基、吗啉基、疏代吗啉基、哌溱基、高哌啶基、高吗啉基或 高哌溱基时，这些基团任何一个都可任选地被一个或多个取代基所取 代。本专利技术还提供了其中 f和112如上面所定义；f表示氰基、-C02R3、 -C0NRbR。或-CON(ORb)Rc; r表示Cw烷基；Rb表示氢；或CH烷基、Cw环烷基、C3—7环烷基(Cw)烷基、芳基、 芳基(Cw)烷基、C3—7杂环烷基、Cw杂环烷基(CH)烷基、杂芳基或杂芳 基(Cp6)烷基，这些基团任何一个都可任选地被一个或多个取代基所取代；和r表示氢或Cw烷基；或者当Rb和r和与二者相连的氮原子一起表示氮杂环丁烷基、吡咯烷 基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌溱基、高哌啶基或高吗啉基， 这些基团中任何一种都可任选地被一个或多个取代基所取代的上述式(I)的化合物或其可药用的盐、溶剂化物或N-氧化物。对于在医学中的用途而言，式(I)化合物的盐将是可药用的盐。但 是，其它盐也可用于本专利技术化合物或其可药用盐的制备。本专利技术化合 物适宜的可药用盐包括酸加成盐，其例如可以通过将本专利技术化合物的 溶液与可药用酸如盐酸、硫酸、曱磺酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、 乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸或磷酸的溶液混合来形成。此外，在 本专利技术的化合物携带酸性部分如羧基的情况中，其适宜的可药用盐可包括碱金属盐，例如钠或钾盐；碱土金属盐，例如钓或镁盐；和由适 宜有机配体形成的盐，例如季铵盐。本专利技术在其范围内包括上面式(I)化合物的溶剂化物。该类溶剂化 物可以用常规有机溶剂形成，所述溶剂例如经类溶剂如苯或曱苯；氯 化溶剂如氯仿或二氯甲烷；醇性溶剂如甲醇、乙醇或异丙醇；醚性溶 剂如乙醚或四氬呋喃；或酯溶剂如乙酸乙酯。或者，还可以用水形成 式(I)化合物的溶剂化物，在这种情况中其将是水合物。可存在于本专利技术化合物上的适宜烷基包括直链和支链Ch烷基， 例如CH烷基。典型实例包括曱基和乙基、和直链或支链丙基、丁基 和戊基。特定的烷基包括甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、 仲-丁基、异丁基、叔-丁基和2，2-二甲基丙基。衍生表述如"Cw烷 氧基"、"CH烷疏基"、"C卜6烷基磺酰基"和"d-6烷基氨基"也照 此解释。特定的C3 —7环烷基是环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。适宜的芳基包括苯基和萘基，优选苯基。适宜的芳基(d-6)烷基包括千基、苯基乙基、苯基丙基和萘基曱基。 四氢呋喃基、二氧戊环基、吡咯烷基、二氢吲哚基、咪唑烷基、四氢吡喃基、哌啶基、1,2，3，4-四氢喹啉基、1， 2， 3， 4-四氢异喹啉基、哌 嗪基、吗啉基和硫代吗啉基。适宜的杂芳基包括呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、噻吩基、 苯并噻吩基、吡咯基、吲哚基、吡唑基、吲唑基、p恶唑基、异喁唑基、 噻唑基、异噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、p恶二唑基、參二唑基、三 唑基、四唑基、吡啶基、喹啉基、异会啉基、哒嚷基、嘧咬基和吡漆 基。本文中所用的术语"鹵素"意欲包括氟、氯、溴和碘原子。 在式(I)的化合物具有一个或多个不对称中心的情况中，其可相应 地以对映异构体形式存在。在本专利技术化合物具有两个或多个不对称中 心的情况中，其还可以以非对映异构体的形式存在。本专利技术应被理解为包括所有该类对映异构体和非对映异构体、以及其任何比例的混合 物，包括外消旋体。除非另外说明或表明，否则式(I)和下文所述结构 式用于表示所有单独的立体异构体以及其本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物或其可药用的盐、溶剂化物或Ｎ－氧化物：　＊＊＊　（Ⅰ）　其中　Ｒ↑［１］表示氢、卤素或Ｃ↓［１－６］烷基；　Ｒ↑［２］表示卤素或Ｃ↓［１－６］烷基；　Ｒ↑［３］表示氢、氰基、－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［ａ］、－ＣＯＮＲ↑［ｂ］Ｒ↑［ｃ］或－ＣＯＮ（ＯＲ↑［ｂ］）Ｒ↑［ｃ］；　Ｒ↑［ａ］表示Ｃ↓［１－６］烷基；　Ｒ↑［ｂ］表示氢；或Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－７］环烷基、Ｃ↓［３－７］环烷基（Ｃ↓［１－６］）烷基、芳基、芳基（Ｃ↓［１－６］）烷基、Ｃ↓［３－７］杂环烷基、Ｃ↓［３－７］杂环烷基（Ｃ↓［１－６］）烷基、杂芳基或杂芳基（Ｃ↓［１－６］）烷基，这些基团任何一种都可任选地被一个或多个取代基所取代；和　Ｒ↑［ｃ］表示氢或Ｃ↓［１－６］烷基（任选地被羟基取代）；或　当Ｒ↑［ｂ］和Ｒ↑［ｃ］，和与二者相连的氮原子一起，表示氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、高哌啶基、高吗啉基或高哌嗪基，这些基团任何一种都可任选地被一个或多个取代基所取代。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：MC哈钦斯，SC阿奇博尔德，DC布鲁金斯，JM戴维斯，JA约翰逊，BJ兰厄姆，JC纽斯，
申请(专利权)人：UCB医药有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]