新型的苄脒衍生物，它的制备方法，和包含该衍生物的药物组合物技术

本发明专利技术涉及一种新型的苄脒衍生物，用于制备该衍生物的方法，和包含该衍生物的药物组合物。本发明专利技术的苄脒衍生物可以在非常低的浓度下有效地抑制破骨细胞的分化，并极大地增加骨小梁体积，从而它可以有利地使用于骨质疏松症的预防和治疗。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种新型的苄脒衍生物，制备该衍生物的方法，和包含该衍生物的药物组合物。
技术介绍
骨是人体骨架的支撑物质并且用于保存必需的骨量和结构。骨同样作为钙(Ca2+)或类似物的储藏库，并在维持血中钙浓度方面起着重要作用。为了这个目的，骨的生长是在骨再造周期中成骨细胞和破骨细胞的活性之间的代谢平衡。因此，骨处于一种动态平衡中，其通过不断地进行着骨质吸收和骨生成在该代谢作用中在骨质吸收和骨生成之间保持着良好的平衡。当骨质吸收和骨生成之间的这一平衡被打破时，骨质吸收的程度相对比骨生成的程度高些，这可能导致骨质疏松症，这是引起骨密度或骨量的减少的疾病，从而导致骨硬度的降低。这是一种在中年或老年女性中经常发生的疾病。 骨质疏松症是一种因骨质吸收和骨生成之间的平衡紊乱引起的疾病，并且由骨质吸收的程度比骨生成的程度高些所引起的。骨质疏松症减少骨组织的钙化，并降低在骨中的致密度的浓度，使骨髓腔扩张。随着骨质疏松症的发展，骨变得易碎，并且甚至在小碰撞时都可能容易发生骨折。骨是动态平衡的结构，其中成骨细胞的骨生成和由破骨细胞的骨再吸收不断地发生。 早先对骨质疏松症的研究主要集中在骨无机质的代谢作用，例如钙和磷。然而，这种研究在骨质疏松症的代谢作用上没有提供充分的发现。 虽然，二磷酸盐化合物(阿仑磷酸钠，邦得林等)，雌激素受体调节剂(雷洛昔芬)，维生素D，降血钙素，钙试剂，或类似物已经作为抗骨质疏松的试剂使用，但已知它们具有副作用。特别地，二磷酸盐化合物试剂显示低吸收性并且可以诱发食管炎，另外其很难服用。激素剂必须在病人的生命中终生给药，并且一旦长期给药，可能诱发例如乳腺癌，子宫癌，胆结石和血栓症的副作用。维生素D试剂很贵并且显示很少的功效，而降血钙素实际同样很贵并且很难给药。钙剂几乎没有副作用，但是它们的功效被限制在骨质疏松症的预防中，而不是在骨质疏松症的治疗中。 已知骨质疏松症不能通过药物的短期给药得到治疗，而通常需要长期给药。因此，需要提供一种具有良好功效的新型物质，并且在长期给药中其没有上述的副作用。
技术实现思路
技术问题 本专利技术人对用于治疗骨质疏松症的有效试剂进行了大量的研究，并且合成了一种新型的苄脒衍生物，发现其具有抑制破骨细胞的骨再吸收的良好的功效并因此可以治疗并预防骨质疏松症，从而完成了本专利技术。 技术方案 本专利技术的一个目的是提供一种新型的苄脒衍生物。 本专利技术的另一个目的是提供一种用于制备该新型的苄脒衍生物的方法。 本专利技术的再一个目的是提供一种用于预防和治疗骨质疏松症的包括该新的苄脒衍生物的药物组合物。 优选实施例 在一个实施例中，本专利技术提供一种由以下通式1表示的新型的苄脒衍生物。 其中，R1是未被取代或被选自吡啶和 的基团取代的C1-C6烷基；C3-C6环烷基；苯基；苯甲基；未被取代的或被C1-C6烷基取代的吡啶基；胍基；NR6R7；CH2NR6R7； (其中A是C1-C6烷基，并且m是2-6中的整数)；或是未被取代或被C1-C6烷基取代的 基团； R2是伯胺或仲胺，其是NR8R9， 吡咯烷，哌啶或咪唑； R3和R4各自独立地是氢；卤素；羟基；未被取代或被卤素取代的C1-C6烷基；C3-C6环烷基氨基；C1-C6烷氧基；C1-C6烷酰氧基；C2-C6烯氧基；苯基-C1-C6烷氧基；苯氧基，C2-C6烯酰氧基；或苯基-C1-C6烷酰氧基；或被选自羧基，酯化羧基和酰胺化羧基的一种基团取代的C3-C6环烷基氧基；或氨基氧基； R5是氢或羟基； R6和R7各自独立地是氢；未被取代或被选自羟基，C1-C6烷氧基，吡啶和 中的一种基团取代的C1-C6烷基；苯基；苯甲基；吡啶基；未被取代或被选自C1-C6烷基，羟基，C1-C6烷氧基，苯基，苯甲基，吡啶和 中的一种基团取代的羰基；或C1-C6链烷磺酰基； R8和R9各自独立地是氢；未被取代或被选自羟基，C1-C6烷氧基，吗啉，咪唑和NR6R7中的一种基团取代的C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；C3-C6环烷基；苯基；苯甲基；吡啶；吗啉；未被取代或被选自C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，苯基，苯甲基，吡啶和 中的一种基团取代的羰基；被C1-C6烷基取代的羰基，所述C1-C6烷基被选自卤素，C1-C6烷氧基和咪唑的一种基团取代；或是C1-C6链烷磺酰基； R10和R11各自独立地是氢，C1-C2烷基，C1-C3烷氧基或卤素； X1和X3各自独立地是O；S；NH；或N-C1到C6烷基，N-C3到C6环烷基，N-苯甲基或N-苯基； X2是C3-C7亚烷基；C1到C3亚烷基-C2到C7亚烯基-C1到C3亚烷基；C1到C3亚烷基-O-C1到C3亚烷基；C1到C3亚烷基-S-C1到C3亚烷基；C1到C3亚烷基-NH-C1到C3亚烷基；C1到C3亚烷基-亚苯基-C1到C3亚烷基；C1到C3亚烷基-吡啶亚基-C1到C3亚烷基或C1到C3亚烷基-亚萘基-C1到C3亚烷基；被C1到C3烷基和羟基取代的C3到C7亚烷基；C3到C7亚烷基羰基；或插入哌嗪的C3到C7亚烷基； Y是O，S，NR6或CH2； Q是CH2或羰基；和 N是0-6的整数。 在该通式1中，特别地，R1是甲基，乙基，异丙基，环己基，苯基，吡啶基，NR6R7，CH2NR6R7， 或 (其中A是C1-C2烷基，并且m是4-5的整数)； R2是伯胺或仲胺，其是NR8R9， 哌啶或咪唑； R3和R4各自独立地是氢，甲基，乙基，卤素，羟基或甲氧基；R5是氢或羟基； R6和R7各自独立地是氢，甲基，乙基，异丁酰基，甲氧乙基，2-吗啉乙基，或苯甲基； R8和R9各自独立地是氢；甲基；乙基；丙基；异丙基；丁基；异丁基；t-丁基；环丙基；环己基；被选自羟基，甲氧基，2-吗啉和NR6R7中的一种基团取代的乙基；被选自3-异丙氧基和3-咪唑基中的一种基团取代的丙基；被选自3-吡啶基，4-吡啶基和异丙基中的一种基团取代的羰基； R10和R11各自独立地是氢或甲基； X1和X3各自独立地是氧，硫，胺或甲胺； X2是亚丙基，亚丁基，亚戊基，亚己基，亚乙基-O-亚乙基，亚乙基-NH-亚乙基，亚丁基羰基，2-丁烯基，亚甲基-1，2-亚苯基-亚甲基，亚甲基-1，3-亚苯基-亚甲基，亚甲基-1，4-亚苯基-亚甲基或亚甲基-吡啶基-亚甲基； Y是O，S或甲氨基； Q是CH2或羰基；和 n是0-3的整数。 在本专利技术的通式1的化合物中，R3和R4相对-O-(CH2)5-O-在邻位或间位，并且-C(NH2)＝N-R5在间位或对位。 在本专利技术的通式1的苄脒衍生物之中的优选化合物如下 1)N-羟基-(5-{4--苯氧基}-戊氧基)-苄脒， 2)4-(5-{4--苯氧基}-戊氧基)-苄脒， 3)N-羟基-4-(5-{4--苯氧基}-戊氧基)-苄脒， 4)N-羟基-4--噻唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒， 5)N-羟基-4--2-甲基-噻唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒， 6本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由下面的通式１表示的苄脒衍生物或其药物上可接受的盐：　通式１　＊＊＊　其中，Ｒ１是未被取代的或被选自吡啶和＊的基团取代的Ｃ１－Ｃ６烷基；Ｃ３－Ｃ６环烷基；苯基；苯甲基；未被取代的或被Ｃ１－Ｃ６烷基取代的吡啶基；胍基；ＮＲ↓［６］Ｒ↓［７］；ＣＨ↓［２］ＮＲ↓［６］Ｒ↓［７］；＊＊＊，其中Ａ是Ｃ１－Ｃ６烷基，并且ｍ是２－６中的整数；或是未被取代的或被Ｃ１－Ｃ６烷基取代的＊基团；　Ｒ２是伯胺或仲胺，是ＮＲ↓［８］Ｒ↓［９］，＊＊＊，吡咯烷，哌啶或咪唑；　Ｒ３和Ｒ４各自独立地是氢；卤素；羟基；未被取代的或被卤素取代的Ｃ１－Ｃ６烷基；Ｃ３－Ｃ６环烷基氨基；Ｃ１－Ｃ６烷氧基；Ｃ１－Ｃ６烷酰氧基；Ｃ２－Ｃ６烯氧基；苯基－Ｃ１到Ｃ６烷氧基；苯氧基；Ｃ２－Ｃ６烯酰氧基；或苯基－Ｃ１到Ｃ６烷酰氧基；或被选自羧基，酯化羧基和酰胺化羧基的一种基团取代的Ｃ３－Ｃ６环烷基氧基；或氨基氧基；　Ｒ５是氢或羟基；　Ｒ６和Ｒ７各自独立地是氢；未被取代的或被选自羟基，Ｃ１－Ｃ６烷氧基，吡啶和＊的一种基团取代的Ｃ１－Ｃ６烷基；苯基；苯甲基；吡啶基；未被取代的或被选自Ｃ１－Ｃ６烷基，羟基，Ｃ１－Ｃ６烷氧基，苯基，苯甲基，吡啶和＊的一种基团取代的羰基；或Ｃ１－Ｃ６链烷磺酰基；　Ｒ８和Ｒ９各自独立地是氢；未被取代的或被选自羟基，Ｃ１－Ｃ６烷氧基，吗啉，咪唑和ＮＲ↓［６］Ｒ↓［７］的一种基团取代的Ｃ１－Ｃ６烷基；Ｃ１－Ｃ６烷氧基；Ｃ３－Ｃ６环烷基；苯基；苯甲基；吡啶基；吗啉；未被取代的或被选自Ｃ１－Ｃ６烷基，Ｃ１－Ｃ６烷氧基，苯基，苯甲基，吡啶和＊的一种基团取代的羰基；被Ｃ１－Ｃ６烷基取代的羰基，所述Ｃ１－Ｃ６烷基被选自卤素，Ｃ１－Ｃ６烷氧基和咪唑的一种基团取代；或是Ｃ１－Ｃ６链烷磺酰基；　Ｒ１０和Ｒ１１各自独立地是氢，Ｃ１－Ｃ２烷基，Ｃ１－Ｃ３烷氧基或卤素；　Ｘ１和Ｘ３各自独立地是Ｏ；Ｓ；ＮＨ；或Ｎ－Ｃ１到Ｃ６烷基，Ｎ－Ｃ３到Ｃ６环烷基，Ｎ－苯甲基或Ｎ－苯基；　Ｘ２是Ｃ３－Ｃ７亚烷基；Ｃ１到Ｃ３亚烷基－Ｃ２到Ｃ７亚烯基－Ｃ１到Ｃ３亚烷基；Ｃ１到Ｃ３亚烷基－Ｏ－Ｃ１到Ｃ３亚烷基；Ｃ１到Ｃ３亚烷基－Ｓ－Ｃ１到Ｃ３亚烷基；Ｃ１到Ｃ３亚烷基－ＮＨ－Ｃ１到Ｃ３亚烷基；Ｃ１到Ｃ３亚烷基－亚苯基－Ｃ１到Ｃ３亚烷基；Ｃ１到Ｃ３亚烷基－吡啶基－Ｃ１到Ｃ３亚烷基或Ｃ１到Ｃ３亚烷基－亚萘基－Ｃ１到Ｃ３亚烷基；被Ｃ１－Ｃ３烷基和羟基取代的Ｃ３－Ｃ７亚烷基；Ｃ３－Ｃ７亚烷基羰...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：柳济万，李振洙，陈领艽，李基咏，朴在勳，黄渊河，具世光，
申请(专利权)人：同和药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]