作为蛋白激酶抑制剂的噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲腈制造技术

本发明专利技术提供了式Ⅱ的化合物，其中：Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］和Ｘ如上面说明书中所定义，其可用于治疗癌症、中风、心肌梗死、神经性疼痛、骨质疏松、多囊肾、自身免疫性疾病、类风湿性关节炎和移植物排斥。本发明专利技术还提供了制备所述化合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,2－b]吡啶－6－甲腈的制作方法本申请涉及可用作药物的噻吩并吡啶-6-甲腈、更特别地涉及3-取代的-噻吩并吡啶-6-甲腈、制备它们的方法以及包含它们的药物组合物。3-取代的-噻吩并吡啶-6-甲腈作为蛋白激酶抑制剂可用于特别是治疗癌症、中风、心肌梗死、神经性疼痛、骨质疏松、多囊肾、自身免疫性疾病、类风湿性关节炎和移植物排斥。
技术介绍
本专利技术涉及抑制蛋白激酶活性的化合物。蛋白激酶是催化磷酸基团从ATP向蛋白上的氨基酸残基如酪氨酸、丝氨酸、苏氨酸或组氨酸转移的酶。这些蛋白激酶的调节对于包括增殖和迁移在内的许多细胞事件的控制是很重要的。已经表明在不同的病症中涉及特定的蛋白激酶，所述的病症包括癌症；再狭窄；动脉粥样硬化；血管生成；中风；和骨质疏松。酪氨酸激酶(TK)是一类蛋白激酶。胞质蛋白TK的主要家族是包括至少八个参与各种信号传导途径的成员(Src、Fyn、Lyn、Yes、Lck、Fgr、Hck和Blk)的Src家族。这种酪氨酸激酶家族的原型成员是Src，其参与许多细胞类型的增殖和迁移响应。已经表明在乳房、结肠(～90％)、胰腺(＞90％)和肝脏(＞90％)肿瘤中Src活性升高。大大增加的Scr活性还与转移(＞90％)和预后差有关。反义Src信息阻止裸鼠体内结肠肿瘤细胞的生长，这表明Src抑制剂能减缓肿瘤生长。除了在细胞增殖中起作用外，Src还在包括缺氧响应在内的应激响应途径中起作用。在用表达反义Src信息的结肠肿瘤细胞进行的裸鼠研究中，血管形成减少，其表明Src抑制剂能抗血管生成以及抗增殖。Src破坏了与E-钙粘着蛋白有关的细胞-细胞相互作用。低分子量的Src抑制剂防止这种破坏，从而减少癌细胞转移。Src抑制剂可以预防由VEGF介导的血管渗透性增加如中风后观察到的血管渗透性增加而导致的继发性损伤。Src的阻断以相同的动力学预防涉及Flk、VE-钙粘着蛋白和β-连环蛋白的复合物的解离，从而防止VEGF-介导的VP/水肿，解释VEGF-介导的渗透性中的Src需求，为Src抑制作为患有急性心肌梗死的患者的治疗选择提供了基础。Src还在骨质疏松中发挥作用。发现在遗传上Src产生不足的小鼠表现出骨硬化病、骨吸收不能。该缺陷以破骨细胞活性不足为特征。因为破骨细胞通常表达高水平的Src，所以在骨质疏松的治疗中抑制Src激酶活性可能是有用的。NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受体的抑制剂可治疗慢性神经性疼痛。NMDA受体的活性是由Src家族激酶(SFK)调节的(Yu，X.M.，Proc.Nat.Acad.Sci.，U.S.A.，96，7697(1999)，低分子量SFK抑制剂PP2降低NMDA受体NR2亚基的磷酸化作用。因此，SFK抑制剂具有治疗神经性疼痛的潜能。酪氨酸激酶(TK)被分为两类非跨膜TK和跨膜生长因子受体TK(RTK)。生长因子如表皮生长因子(EGF)与其位于细胞表面上的伴侣RTK的胞外域结合，其激活RTK，从而引发控制包括增殖和迁移在内的各种细胞响应的信号转导级联。在癌症的形成和进展中涉及EGF的过量表达以及表皮生长因子受体(EGFr)家族成员的过量表达，所述成员包括EGF-r、erbB-2、erbB-3和erbB-4。特别地，已经表明erbB-2致癌基因的受体激酶产物的过量表达与人乳腺癌和卵巢癌有关。已经表明EGFr激酶活性的上调与表皮样瘤、乳腺肿瘤和涉及其它主要器官的肿瘤有关。还已知EGF受体失调是被描述为多囊肾的疾病中上皮囊肿生长的一种因素。因此，抑制EGF受体的催化功能的本专利技术的化合物可用于治疗该疾病。除了EGFr外，还有多种其它RTK，包括FGFr，即成纤维细胞生长因子(FGF)的受体；也被称为KDR的flk-1和flt-1，即血管内皮生长因子(VEGF)的受体；和PDGFr，即血小板衍生生长因子(PDGF)的受体。新血管的形成(一种被称为血管生成的过程)对于肿瘤生长而言是至关重要的。两种天然的血管生成抑制剂—制管张素和内皮抑素(endostatin)显著抑制多种实体瘤的生长。因为已知FGF和VEGF刺激血管生成，所以抑制其受体的激酶活性应当可阻断这些生长因子的血管生成作用。此外，受体酪氨酸激酶tie-1和tie-2也在血管生成中发挥关键作用。抑制FGFr、flk-1、flt-1、tie-1或tie-2的激酶活性的本专利技术的化合物可通过其对血管生成的作用来抑制肿瘤生长。对于平滑肌细胞(SMC)，PDGF是一种有效的生长因子和化学引诱物。血管成形术后冠状动脉的重新变窄部分是由于对PDGF水平增加的响应中的SMC的增殖增加。因此，抑制PDGFr的激酶活性的化合物可用于治疗再狭窄。此外，因为PDGF和PDGFr在多种类型的人神经胶质瘤中过量表达，所以能抑制PDGFr活性的小分子具有用作抗癌治疗剂的潜能。本专利技术的化合物可能能抑制的其它RTK包括集落刺激因子受体、神经生长因子受体(trka、trkB和trkC)、胰岛素受体、胰岛素样生长因子受体、肝细胞生长因子受体和产生红细胞生成素的肝细胞受体(EPH)。除了RTK外，还有另一族TK，它们被称为胞质蛋白或非受体TK。胞质蛋白TK具有内在激酶活性，存在于细胞质和细胞核中，并且参与多种信号传导途径。存在大量非受体TK，包括Abl、Jak、Fak、Syk、Zap-70和Csk。如STI-571(以Gleevec的形式被市售)所证明的那样，Abl激酶的抑制剂可用于治疗慢性髓性白血病。为Src和Ab1的双重抑制剂的化合物可用于治疗耐Gleevec的慢性髓性白血病(CML)。胞质蛋白TK、Ick和ZAP-70的两个成员主要在T-细胞和天然杀伤(NK)细胞上进行表达。这些激酶的抑制剂可抑制免疫系统，因此具有用于治疗自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、脓毒症和移植物排斥的治疗潜能。低分子量的Lck抑制剂可有效预防同种异体移植物排斥。除了TK外，还存在另外的激酶，包括将蛋白上的丝氨酸和/或苏氨酸残基磷酸化的那些激酶。细胞信号转导级联中的一种主要途径是由MAP激酶激酶(MAPKK)(包括mek)及其底物MAP激酶(MAPK)(包括erk)组成的促分裂原-活化的蛋白激酶(MAPK)途径。当通过上游激酶如raf家族的成员在两个丝氨酸残基上的磷酸化作用被激活时，mek催化erk上的苏氨酸和酪氨酸残基的磷酸化作用。然后，被激活的erk磷酸化并激活细胞核中的转录因子和其它细胞靶标。mek或erk的过量表达和/或过度活化与多种人的癌症有关。如上所述，raf家族激酶的成员将mek上的丝氨酸残基磷酸化。Raf家族有三种丝氨酸/苏氨酸激酶成员，其被称为a-raf、b-raf和c-raf。虽然在人的癌症中raf基因的突变很罕见，但是c-raf被ras致癌基因激活，而ras致癌基因在许多人肿瘤中存在变异。因此，抑制c-raf激酶活性可提供一种预防ras介导的肿瘤生长的方法。细胞周期蛋白-依赖性激酶(cdks)(包括cdc2/细胞周期蛋白B、cdk2/细胞周期蛋白A、cdk2/细胞周期蛋白E和cdk4/细胞周期蛋白D等)是调节哺乳动物细胞分裂的丝氨酸/苏氨酸激酶。这些激酶的活性或活化增加与人肿瘤的发展有关。其它丝氨酸/苏氨酸激酶包括PDK1、SGK以及被称为PKA或环腺苷酸-依赖性蛋白激本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅱ的化合物＊＊＊Ⅱ其中：Ｘ是－ＮＨ－、－ＮＲ↑［４］－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］－或－ＮＨＣＨ↓［２］－；ｍ是０－２的整数；ｎ是１－５的整数；ｑ是０－５的整数；Ｒ↑［１］是任选 地被一至四个选自Ｊ、－ＮＯ↓［２］、－ＣＮ、－Ｎ↓［３］、－ＣＨＯ、－ＣＦ↓［３］、－ＯＣＦ↓［３］、Ｒ↑［４］、－ＯＲ↑［４］、－Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］Ｒ↑［４］、－ＮＲ↑［４］Ｒ↑［４］、－ＮＲ↑［４］Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］Ｒ↑［４］、－ＯＲ↑［６］ＯＲ↑［４］、－ＯＲ↑［６］ＮＲ↑［４］Ｒ↑［４］、－Ｎ（Ｒ↑［４］）Ｒ↑［６］ＯＲ↑［４］、－Ｎ（Ｒ↑［４］）Ｒ↑［６］ＮＲ↑［４］Ｒ↑［４］、－ＮＲ↑［４］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［４］、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［４］、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［４］、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［４］Ｒ↑［４］、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ↑［４］、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ↑［４］、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ↑［４］Ｒ↑［４］、ＮＲ↑［４］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［４］、－ＮＲ↑［４］Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［４］、－ＮＲ↑［４］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［４］Ｒ↑［４］、－Ｒ↑［５］ＯＲ↑［４］、－Ｒ↑［５］ＮＲ↑［４］Ｒ↑［４］、－Ｒ↑［５］Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］Ｒ↑［４］、－Ｒ↑［５］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［４］、－Ｒ↑［５］Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［４］、－Ｒ↑［５］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［４］Ｒ↑［４］、－Ｒ↑［５］ＯＣ（Ｏ）Ｒ↑［４］、－Ｒ↑［５］ＯＣ（Ｏ）ＯＲ↑［４］、－Ｒ↑［５］ＯＣ（Ｏ）ＮＲ↑［４］Ｒ↑［４］、－Ｒ↑［５］ＮＲ↑［４］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［４］、－Ｒ↑［５］ＮＲ↑［４］Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［４］、－Ｒ↑［５］ＮＲ↑［４］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［４］Ｒ↑［４］或ＹＲ↑［７］的取代基取代的苯环；Ｒ↑［２］是Ｒ↑［３］、Ｊ、－Ｃ（Ｏ）ＸＲ↑［３］或－ＣＨＯ，其中Ｒ↑［３］任选地被至少一个选自－Ｃ（Ｏ）ＸＲ↑［８］、－ＣＨＯ、－Ｃ（Ｏ）Ｑ、１，３－二氧戊环、Ｒ↑［８］、－（Ｃ（Ｒ↑［９］）↓［２］）↓［ｑ］ＸＲ↑［８］ 、－（Ｃ（Ｒ↑［９］）↓［２］）↓［ｑ］Ｑ、－Ｘ（Ｃ（Ｒ↑［９］）↓［２］）↓［ｎ］ＸＲ↑［８］、－Ｘ（Ｃ（Ｒ↑［９］）↓［２］）↓［ｎ］Ｑ或－Ｘ（Ｃ（Ｒ↑［９］）↓［２］）↓［ｑ］Ｒ↑［８］的基团取代；Ｒ↑［３］是１－６个碳原子的 烷基、２－６个碳原子的链烯基、２－６个碳原子的炔基、芳基或杂环；Ｒ↑［４］是Ｈ、１－６个碳原子的烷基、２－６个碳原子的链烯基或...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：DH博舍利，N张，AC巴里奥斯索萨，H杜鲁特利克，B吴，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]