【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及氨基lna的单体、及包含其的低聚物。
技术介绍
1、作为基于核酸药物的疾病的治疗方法，包括反义法、反基因法、使用适体的方法、使用sirna的方法等。其中，反义法是如下方法：通过从外部导入与和疾病有关的mrna、非翻译rna互补的寡核苷酸(反义链)，使其形成双链，从而调节与疾病有关的rna的功能，进行疾病的治疗、预防。
2、作为这样的核酸药物的原材料，开发了各种人工核酸，但还存在避免全身给药后的肝脏、肾脏这样的核酸药物容易蓄积的器官的毒性、显现充分的药效这样的课题，尚不存在应该成为王牌的分子。对于1998年由wengel等开发的2’-氨基lna(locked nucleicacid，锁核酸)(以下，表示为“alna”)(专利文献1、及非专利文献1)而言，可以通过从2’位起的取代基修饰来合成多种人工核酸，以烷基、酰基为中心，迄今为止已合成了许多alna衍生物(专利文献2～4、及非专利文献2～11)，虽然报道了全身给药后的特征性组织分布(非专利文献12)，但在药理活性方面不充分，迄今为止，未进行在医药品中的应用。
3、我们应用之前发现的guna的高效的合成方法(专利文献5、及非专利文献13)，进一步进行多种多样的新型alna衍生物的合成，并且广泛实施专用于药理活性评价的筛选，由此，发现具有比现有的alna更优异的体外(in vitro)、及体内(in vivo)药理活性的新型人工核酸，从而完成了本专利技术。
4、现有技术文献
5、专利文献
6、专利文献1：国际公
7、专利文献2：国际公开第2013/013068号
8、专利文献3：国际公开第2014/124952号
9、专利文献4：国际公开第2016/128583号
10、专利文献5：国际公开第2017/047816号
11、非专利文献
12、非专利文献1：s.k.singh等，j.org.chem.1998年，第63卷，第6078-6079页
13、非专利文献2：m.d.sorensen等，chem.commun.2003年，第2130页
14、非专利文献3：b.r.babu等，chem.commun.2005年，第13卷，第1705-1707页
15、非专利文献4：t.bryld等，nucleosides,nucleotides&nucleic acids 2007年，第26卷，第1645-1647页
16、非专利文献5：m.kalek等，j.am.chem.soc.2007年，第129卷，第9392-9400页.
17、非专利文献6：t.umemoto等，org.biomol.chem.2009年，第7卷，第1793-1797页
18、非专利文献7：m.w.johannsen等，org.biomol.chem.2011年，第9卷，第243-252页
19、非专利文献8：a.s.jφrgensen等，chem.commun.2013年，第49卷，第10751-10753页
20、非专利文献9：i.k.astakhova等，acc.chem.res.2014年，第47卷，第1768-1777页
21、非专利文献10：c.lou等，chem.commun.2015年，第51卷，第4024-4027页
22、非专利文献11：a.ries等，j.org.chem.2016年，第81卷，第10845-10856页
23、非专利文献12：k.fluiter等，chem.bio.chem.2005年，第6卷，第1104-1109页
24、非专利文献13：h.sawamoto等，org.lett.2018年，第20卷，第1928-1931页
技术实现思路
1、专利技术所要解决的课题
2、本专利技术涉及新型的桥连型人工核酸、以及包含其作为单体的低聚物。
3、用于解决课题的手段
4、为了解决前述课题，本申请的专利技术人进行了深入研究，结果，如下所示，发现新型的2’-氨基lna及其盐、以及包含其作为单体的低聚物，从而完成了本专利技术。
5、即，本专利技术涉及以下的项〔1〕～〔33〕，但不受它们的限制。
6、项〔1〕通式(i)表示的化合物或其盐。
7、[化学式1]
8、
9、[式中，
10、b为可以被1个以上取代基取代的核酸的碱基部分；
11、r1、r2、r3及r4各自独立地为氢原子、或可以被1个以上取代基取代的c1-6烷基；
12、r5及r6各自独立地为氢原子、羟基的保护基、或可以被取代的磷酸基；
13、m为1或2；
14、x为下述式(ii-1)、(ii-2)、或(ii-3)表示的基团；
15、[化学式2]
16、
17、式(ii-1)、(ii-2)、或(ii-3)中记载的符号：
18、[化学式3]
19、
20、表示与2’-氨基的键合位点；
21、r7及r8各自独立地为氢原子、可以被1个以上取代基取代的c1-6烷基、可以被1个以上取代基取代的c2-6烯基、可以被1个以上取代基取代的c2-6炔基、或可以被1个以上取代基取代的芳香族基团；
22、a为芳香族基团；
23、m为被选自由可以被1个以上取代基取代的c1-6烷基及可以被1个以上取代基取代的芳香族基团组成的组中的1个取代基取代的磺酰基。]
24、(以下，将式(i)表示的化合物或其盐称为“本专利技术化合物”)。
25、[2]如[1]所述的化合物或其盐，其中，b为可以具有1个以上保护基的腺嘌呤基、可以具有1个以上保护基的鸟嘌呤基、可以具有1个以上保护基的胞嘧啶基、可以具有1个以上保护基的5-甲基胞嘧啶基或可以具有1个以上保护基的尿嘧啶基。
26、[3]如[1]或[2]所述的化合物或其盐，其中，r1、r2、r3及r4各自独立地为氢原子；
27、m为1。
28、[4]如[1]～[3]中任一项所述的化合物或其盐，其中，x为式(ii-1)表示的基团；而且，
29、r7及r8各自独立地为氢原子、可以被1个以上取代基取代的c1-6烷基、或可以被1个以上取代基取代的芳香族基团。
30、[5]如[4]所述的化合物或其盐，其中，r7及r8各自独立地为氢原子、可以被1个以上取代基取代的c1-3烷基。
31、[6]如[5]所述的化合物或其盐，其中，r7及r8中的一者为氢原子，另一者为甲基。
32、[7]如[5]所述的化合物或其盐，其中，r7及r8中的一者为氢原子，另一者为异丙基。
33、[8]如本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.通式I表示的化合物或其盐，
2.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，B为可以具有1个以上保护基的腺嘌呤基、可以具有1个以上保护基的鸟嘌呤基、可以具有1个以上保护基的胞嘧啶基、可以具有1个以上保护基的5-甲基胞嘧啶基或可以具有1个以上保护基的尿嘧啶基。
3.如权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中，R1、R2、R3及R4各自独立地为氢原子；
4.如权利要求1～3中任一项所述的化合物或其盐，其中，X为式(II-1)表示的基团；而且，
5.如权利要求4所述的化合物或其盐，其中，R7及R8各自独立地为氢原子、可以被1个以上取代基取代的C1-3烷基。
6.如权利要求5所述的化合物或其盐，其中，R7及R8中的一者为氢原子，另一者为甲基。
7.如权利要求5所述的化合物或其盐，其中，R7及R8中的一者为氢原子，另一者为异丙基。
8.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，关于R5及R6的可以被取代的磷酸基为式-P(RP1)RP2表示的磷酸基，式中，RP1及RP2各自独立地表示羟基、用核酸合成的保护基保护的羟基
9.如权利要求8所述的化合物或其盐，其中，可以被取代的磷酸基为式-P(RP1)RP2表示的亚磷酰胺基，式中，RP1及RP2各自独立，RP1为ORP1a，RP2为NRP2a，RP1a表示碳原子数为1～5的烷基、碳原子数为1～6的氰基烷基，并且，RP2a表示碳原子数为1～6的烷基。
10.如权利要求9所述的化合物或其盐，其中，亚磷酰胺基选自式-P(O(CH2)2CN)(N(iPr)2)或式-P(OCH3)(N(iPr)2)。
11.如权利要求1～10中任一项所述的化合物或其盐，其中，R6为氢原子或DMTr基团，而且，R5为氢原子或-P(O(CH2)2CN)(N(iPr)2)。
12.化合物，其选自由以下的化合物组成的组：
13.寡核苷酸化合物或其盐，其具有1个以上的通式(I’)表示的核苷，
14.如权利要求13所述的寡核苷酸化合物或其盐，其中，B为可以具有1个以上保护基的腺嘌呤基、可以具有1个以上保护基的鸟嘌呤基、可以具有1个以上保护基的胞嘧啶基、可以具有1个以上保护基的5-甲基胞嘧啶基或可以具有1个以上保护基的尿嘧啶基。
15.如权利要求13或14所述的寡核苷酸化合物或其盐，其中，R1、R2、R3及R4各自独立地为氢原子；
16.如权利要求13～15中任一项所述的寡核苷酸化合物或其盐，其中，X为式(II’-1)表示的基团；而且，
17.如权利要求16所述的寡核苷酸化合物或其盐，其中，R7及R8各自独立地为氢原子、可以被1个以上取代基取代的C1-3烷基。
18.如权利要求17所述的寡核苷酸化合物或其盐，其中，R7及R8中的一者为氢原子，另一者为甲基。
19.如权利要求18所述的寡核苷酸化合物或其盐，其中，R7及R8中的一者为氢原子，另一者为异丙基。
20.经硫化的权利要求1～19中任一项所述的寡核苷酸或其盐，其中，核苷酸间的磷酸键中的至少1个以上为硫代磷酸酯键。
...【技术特征摘要】
1.通式i表示的化合物或其盐，
2.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，b为可以具有1个以上保护基的腺嘌呤基、可以具有1个以上保护基的鸟嘌呤基、可以具有1个以上保护基的胞嘧啶基、可以具有1个以上保护基的5-甲基胞嘧啶基或可以具有1个以上保护基的尿嘧啶基。
3.如权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中，r1、r2、r3及r4各自独立地为氢原子；
4.如权利要求1～3中任一项所述的化合物或其盐，其中，x为式(ii-1)表示的基团；而且，
5.如权利要求4所述的化合物或其盐，其中，r7及r8各自独立地为氢原子、可以被1个以上取代基取代的c1-3烷基。
6.如权利要求5所述的化合物或其盐，其中，r7及r8中的一者为氢原子，另一者为甲基。
7.如权利要求5所述的化合物或其盐，其中，r7及r8中的一者为氢原子，另一者为异丙基。
8.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，关于r5及r6的可以被取代的磷酸基为式-p(rp1)rp2表示的磷酸基，式中，rp1及rp2各自独立地表示羟基、用核酸合成的保护基保护的羟基、巯基、用核酸合成的保护基保护的巯基、氨基、碳原子数为1～5的烷氧基、碳原子数为1～6的烷基硫基、碳原子数为1～6的氰基烷氧基、或碳原子数为1～6的烷基所取代的氨基。
9.如权利要求8所述的化合物或其盐，其中，可以被取代的磷酸基为式-p(rp1)rp2表示的亚磷酰胺基，式中，rp1及rp2各自独立，rp1为orp1a，rp2为nrp2a，rp1a表示碳原子数为1～5的烷基、碳原子数为1～6的氰基烷基，并且，rp2a表示碳原子数为1～6的...
【专利技术属性】
技术研发人员：泽本浩昭，熊谷新司，古川博之，荒木友，宇津木雅之，小比贺聪，
申请(专利权)人：田边三菱制药株式会社，
类型：发明
国别省市：
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