作为PPAR受体配体的二芳基酸衍生物制造技术

本发明专利技术涉及作为ＰＰＡＲ配体受体结合剂的式（Ⅰ）二芳基酸衍生物及其药物组合物。本发明专利技术的ＰＰＡＲ配体受体结合剂用作ＰＰＡＲ受体的激动剂或拮抗剂，其中：（ａ）和（ｂ）独立地为芳基，稠合芳基环烯基，稠合芳基环烷基，稠合芳基杂环烯基，稠合芳基杂环基，杂芳基，稠合杂芳基环烯基，稠合杂芳基环烷基，稠合杂芳基杂环烯基，或稠合杂芳基杂环基；Ａ为－Ｏ－，－Ｓ－，－ＳＯ－，－ＳＯ↓［２］－，－ＮＲ↓［１３］－，－Ｃ（Ｏ）－，－Ｎ（Ｒ↓［１４］）Ｃ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↓［１５］）－，－Ｎ（Ｒ↓［１４］）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↓［１５］）－，－Ｃ（Ｒ↓［１４］）＝Ｎ－，（ｃ），（ｄ），（ｅ），化学键，（ｆ）或（ｇ），Ｂ为－Ｏ－，－Ｓ－，－ＮＲ↓［１９］－，化学键，－Ｃ（Ｏ）－，－Ｎ（Ｒ↓［２０］）Ｃ（Ｏ）－，或－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↓［２０］）－；Ｚ为Ｒ↓［２１］Ｏ↓［２］Ｃ－，Ｒ↓［２１］ＯＣ－，环－酰亚胺，－ＣＮ，Ｒ↓［２１］Ｏ↓［２］ＳＨＮＣＯ－，Ｒ↓［２１］Ｏ↓［２］ＳＨＮ－，（Ｒ↓［２１］）↓［２］ＮＣＯ－，Ｒ↓［２１］Ｏ－２，４－噻唑烷二酮基，或四唑基。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

过氧化物酶体增生剂激活受体(PPAR)可以细分为三种亚型，即PPARα，PPARδ，和PPARγ。这些亚型由不同的基因编码(Motojima，细胞结构与功能(Cell Structure and Function)，18267-277，1993)。此外，PPARγ还存在两种同种型PPARγ1和PPARγ2。这两种蛋白质的区别在于它们的NH2-端-30氨基酸，它们是可变启动子应用和区别mRNA剪接的结果(Vidal-Puig，Jimenez，Linan，Lowell，Hamann，Hu，Spiegelman，Flier，Moller，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)，972553-2561，1996)。PPAR调节的生物过程是指由对本文所述PPAR受体配体有应答的各种受体或受体组合调控的过程。这些过程包括，例如，血浆脂质转运和脂肪酸分解代谢、调控胰岛素敏感性与血葡萄糖水平，它们与低血糖/胰岛素分泌过多有关(例如，由异常胰岛β细胞功能，胰岛素分泌性肿瘤和/或因胰岛素自体抗体、胰岛素受体、或刺激胰岛β细胞的自体抗体所致的自身免疫性低血糖引起的这种情况)、导致动脉粥样硬化血小板形成巨噬细胞分化、炎性反应、癌发生、增生、脂细胞分化。肥胖症是脂肪组织的过分积聚。该领域近年来的研究表明，PPARγ在脂细胞基因表达与分化过程中起着重要作用。过多的脂肪组织与许多医学重症的发展有关，例如非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)、高血压、冠状动脉病、血脂过多性肥胖症以及某些噁性肿瘤。通过产生肿瘤坏死因子α(TNFα)和其它分子，脂细胞还可能会影响葡萄糖的体内平衡。非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)，或II型糖尿病，是最常见的糖尿病形式，大约90-95％高血葡萄糖患者都患有这种形式糖尿病。在NIDDM中，胰岛β-细胞质量降低，胰岛素分泌存在一些显著缺陷或对胰岛素的组织敏感性降低。此型糖尿病的症状包括疲劳、尿频、口渴、视力模糊、易被感染和疮愈合缓慢、糖尿病性神经损伤和肾病。对胰岛素代谢作用的抗性是非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)的重要性质之一。胰岛素抗性的特征在于胰岛素敏感靶器官(例如脂细胞和骨骼肌)中葡萄糖的摄取与利用不足，以及对肝脏葡萄糖输出的抑制降低。功能性胰岛素不足和胰岛素抑制肝脏葡萄糖输出的不足导致禁食性高甘氨酸血症。胰岛β细胞通过分泌高水平胰岛素补偿胰岛素抗性。但是，β-细胞不能维持这种胰岛素高输出，最后葡萄糖诱导的胰岛素分泌减弱，导致葡萄糖内环境稳定噁化，随后进展为显性糖尿病。血胰岛素过多症也与胰岛素抗性、血甘油三酯过多以及低密度脂蛋白血浆浓度增高有关。胰岛素抗性和血胰岛素过多症与这些代谢疾病被共同称为“X综合症”，并且它们与高血压和冠状动脉疾病的危险性增高有着密切关系。二甲双胍是一种用于治疗人类糖尿病的本领域已知药物(美国专利3,174,901)。二甲双胍主要减少肝脏葡萄糖生成。已知Trogilazone主要增强骨骼肌应答胰岛素以及摄取葡萄糖的能力。对于糖尿病相关异常症的治疗，使用包括二甲双胍和曲格列酮(troglitazone)的联合疗法也是已知的(DDT 379-88，1998)。已经发现，PPARγ激活剂(特别是曲格列酮)能将脂肉瘤(一种脂肪瘤)中的癌组织转化为正常细胞(PNAS 963951-3956，1999)。此外，还有人提出PPARγ激活剂可以用于治疗乳腺癌和结肠癌(PANAS958806-8811，1998，天然药物(Nature Medicine)41046-1052.1998)。而且，PPARγ激活剂(例如曲格列酮)还与多囊卵巢综合症(PCO)的治疗有关。这种疾病是一种妇女综合症，其特征为慢性排卵停止和雄激素过多。患有这种综合症的妇女通常具有胰岛素抗性和非胰岛素依赖性糖尿病发展的高危险性(Dunaif，Scott，Finegodod，Quintana，Whitcomb，J.Clin.Endocrinol.Metab.，813299，1996)。此外，近年来还发现PPARγ激活剂能够增加孕甾酮生成、在粒层细胞培养物中抑制类固醇生成，因而可用于治疗更年期(美国专利5,814,647 Urban等，1998年9月29日；B.Lohrke等Journal ofEndocrinology，159，429-39，1998)。更年期定义为在女性生殖期终止时发生内分泌、躯体和精神改变的一种综合症。过氧物酶体是细胞微体，通过代谢各种底物如过氧化氢它们在控制细胞的氧化还原电位和氧化性应激反应方面起着重要作用。有许多症状与氧化性应激反应有关。例如，组织损伤的炎性应答、肺气肿发病机制、局部缺血相关性器官损伤(休克)、阿霉素诱导的心脏性损伤、动脉粥样硬化、以及氧过多性肺损伤，各自都与活性氧物质的生成以及细胞容量减少的改变有关。因此，预计其中能调控细胞氧化还原电位和氧化性应激反应的PPARα活化剂将能够有效地治疗这些病症(Poynter等，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)273，32833-41，1998)。人们还发现，PPARα激动剂能抑制NFκB-介导的转录，由此调控各种炎性应答，例如诱导型氧化氮合成酶(NOS)和环氧合酶-2(COX-2)途径(Pineda-Torra，I.T al，1999，Curr.Opinion in Lipidology，10，151-9)，并因此可用于各种不同炎症性疾病及其它病症的治疗介入(Colville-Nash等，免疫学杂志(Journal of Immunology)，161，978-84；Staels等，自然(Nature)，393，790-3，1998)。过氧化物酶体增生剂激活PPAR，它们同样也用作转录因子，并且引起分化、细胞生长和过氧化物酶体增生。PPAR激活剂同样还被认为在增生和致癌作用以及改变动物细胞如啮齿动物细胞的酶促能力方面起着重要作用，但这些PPAR激活剂在人细胞中似乎具有最小反作用(Green，Biochem.Pharm.43(3)393，1992)。PPAR的激活导致γ-谷氨酰转肽酶和过氧化氢酶迅速增多。PPARα能够被多种介质和长链脂肪酸激活，并且它刺激组织如肝脏、心脏、骨骼肌和褐脂组织中脂肪酸发生β-氧化作用(Isseman和Green，出处同上；Beck等，Proc.R.Soc.Lond.24783-87，1992；Gottlicher等，美国国家科学院院报(Proc.Natl.Acad，Sci.USA)894653-4657，1992)。药理性PPARα激活剂(例如降脂异丙酯、降脂乙酯、诺衡和苯扎贝特)还能显著降低血浆甘油三酸酯，同时能中等程度地降低低密度脂蛋白胆固醇，它们特别适用于治疗高甘油三酯血、高脂血症和肥胖症。人们还知道PPARα与炎症性病症也有关。(Schoonjans，K.，Current Opionion in Lipidology，8，159-66，1997)。人核受体PPARδ已经由人骨肉瘤细胞cDNA文库克隆，并且充分记载在A.Schmidt等，Molecular Endocrinology，61634-1641(1992)内，该文献内容在此并入引作参考。应当指出，PPARδ在文献中也称为本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物或其可药用盐、其Ｎ－氧化物、其水合物或其溶剂化物：＊＊＊ （Ⅰ）其中：＊和＊独立地为芳基，稠合芳基环烯基，稠合芳基环烷基，稠合芳基杂环烯基，稠合芳基杂环基，杂芳基，稠合杂芳基环烯基，稠合杂芳基环烷基，稠合杂芳基 杂环烯基，或稠合杂芳基杂环基；Ａ为－Ｏ－，－Ｓ－，－ＳＯ－，－ＳＯ↓［２］－，－ＮＲ↓［１３］－，－Ｃ（Ｏ）－，－Ｎ（Ｒ↓［１４］）Ｃ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↓［１５］）－，－Ｎ（Ｒ↓［１４］）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↓［１５］）－，－Ｃ（Ｒ↓ ［１４］）＝Ｎ－，＊＊＊化学键，＊＊＊或＊＊＊；Ｂ为－Ｏ－，－Ｓ－，－ＮＲ↓［１９］－，化学键，－Ｃ（Ｏ）－，－Ｎ（Ｒ↓［２０］）Ｃ（Ｏ）－，或－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↓［２０］）－；Ｅ为化学键或１，２－亚乙基；ａ为０－６； ｂ为０－４；ｃ为０－４；ｄ为０－６；ｇ为１－５；ｈ为１－４；Ｒ↓［１］，Ｒ↓［３］，Ｒ↓［５］和Ｒ↓［７］独立地为氢，卤素，烷基，羧基，烷氧基羰基或芳烷基；Ｒ↓［２］，Ｒ↓［４］，Ｒ↓［６］和Ｒ↓［８］独立地为－ （ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］－Ｘ；ｑ为０－３；Ｘ为氢，卤素，烷基，链烯基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，羟基，烷氧基，芳烷氧基，杂芳烷氧基，羧基，烷氧基羰基，四唑基，酰基，酰基ＨＮＳＯ↓［２］－，－ＳＲ↓［２３］，Ｙ↑ ［１］Ｙ↑［２］Ｎ－或Ｙ↑［３］Ｙ↑［４］ＮＣＯ－；Ｙ↑［１］和Ｙ↑［２］独立地为氢，烷基，芳基，芳烷基或杂芳烷基，或者Ｙ↑［１］与Ｙ↑［２］之一为氢或烷基，而Ｙ↑［１］与Ｙ↑［２］中的另一个为酰基或芳酰基；Ｙ↑［３］和Ｙ↑［４］独立地 为氢，烷基，芳基，芳烷基或杂芳烷基；Ｚ为Ｒ↓［２１］Ｏ↓［２］Ｃ－，Ｒ↓［２１］ＯＣ－，环－酰亚胺，－ＣＮ，Ｒ↓［２１］Ｏ↓［２］ＳＨＮＣＯ－，Ｒ↓［２１］Ｏ↓［２］ＳＨＮ－，（Ｒ↓［２１］）↓［２］ＮＣＯ－，Ｒ↓［２１］０－２，４－噻 唑烷二酮基，或四唑基；并且Ｒ↓［１９］和Ｒ↓［２１］独立地为氢，烷基，芳基，环烷基或芳烷基；Ｒ↓［１３］，Ｒ↓［１７］，Ｒ↓［１９］和Ｒ↓［２３］独立地为Ｒ↓［２２］ＯＣ－，Ｒ↓［２２］ＮＨＯＣ－，氢，烷基，芳基，杂芳基，环烷基，杂 环基，杂芳烷基，或芳烷基；Ｒ↓［１４］，Ｒ↓［１５］，Ｒ↓［１６］，Ｒ↓［１８］和Ｒ↓［２０］独立地为氢，烷基，芳烷基，羰基，...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：Z加约西，GM麦克吉汉，MF凯利，RF拉巴迪尼尔，L张，RD格罗恩伯格，DG麦克加利，TJ考菲尔德，A明尼克，M鲍勃科，
申请(专利权)人：萨诺费阿文蒂斯德国有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]