血管紧张肽原酶抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及具有结构式（Ⅰ）的化合物，其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］定义如说明书和权利要求书，及其药物可接受的盐。该化合物可用于治疗与再狭窄、青光眼、心肌梗塞形成、高血压和末端器官损伤，如心肌机能不全和肾机能不全有关的病症。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的哌啶衍生物、其制造和作为药物的用途。尤其是，本专利技术涉及具有通式I的哌啶衍生物 其中R1是a)-(CH2)k-N(R3，R4)且其中k为2、3或4；b)-(CH2)k-O-R3，其中k为2、3或4；c)-(CH2)m-R5，其中m为1或2；或d)-(CH2)l-R6，其中l为1、2或3；R2是低级环烷基烷基、1，1，1-三氟乙基、苯基或苄基，其中苯基或苯基视需要独立地被1-3个卤素、氰基、C1-C3烷氧基或硝基取代；R3为氢原子或C1-C3烷基；R4是氢原子、C1-C3烷基、C1-C3烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C3烷基氨基磺酰基、C1-C3烷基氨基羰基、C1-C3烷基羰基、三氟甲基羰基、三氟甲基磺酰基、氨基羰基；R5是C1-C3烷氧基羰基、氨基羰基、C1-C3烷基氨基羰基、二-C1-C3烷基氨基羰基或氰基；R6是咪唑基或三唑基；前提是，如果咪唑基或三唑基通过C-N-键键接，l为2或3；及其药物可接受的盐。本专利技术还涉及包含结构式(I)化合物和药物可接受载体和/或助剂的药物组合物。本专利技术的哌啶衍生物对天然酶血管紧张肽原酶具有抑制活性。它们可因此用于治疗与再狭窄、青光眼、心肌梗塞形成、高血压和末端器官损伤，如心肌机能不全和肾机能不全有关的病症。因此，本专利技术涉及一种预防和/或治疗处理与再狭窄、青光眼、心肌梗塞形成、高血压和末端器官损伤，如心肌机能不全和肾机能不全有关的病症的方法，该方法包括将结构式(I)化合物向人或动物给药。另外，本专利技术涉及这些化合物在制备用于治疗与再狭窄、青光眼、心肌梗塞形成、高血压和末端器官损伤，如心肌机能不全和肾机能不全有关的病症的药物中的应用。本专利技术还涉及制备结构式(I)化合物的方法。WO97/09311公开了具有类似结构的哌啶衍生物。但这些四氢喹啉化合物具有低的体外效力。除非另有所指，以下定义用于说明并定义在此用于描述本专利技术的各术语的含义和范围。在本说明书中，术语“低级”用于指一种由1-7，优选1-4个碳原子组成的基团。术语“烷基”是指具有1-20个碳原子，优选1-16个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基团。术语“低级烷基”是指具有1-7个碳原子，优选1-4个碳原子的支链或直链一价烷基。该术语的例子进一步为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基之类的基团。术语“环烷基”是指3-10个碳原子，优选3-6个碳原子的一价碳环基团。术语“环烷基烷基”是指具有3-10个碳原子，优选3-6个碳原子的一价碳环基团的具有1-5个碳原子，优选1-4个碳原子的支链或直链一价饱和脂族碳基团。术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘，其中氟和氯是优选的。术语“烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’是烷基。术语“烷基磺酰基”是指基团-SO2-R’，其中R’是低级烷基。术语“氨基磺酰基”是指基团NH2-SO2-。术语“烷基氨基磺酰基”是指基团R’-NH-SO2-，其中R’是烷基。术语“烷基氨基羰基”是指基团R’-NH-C(O)-，其中R’是烷基。术语“烷基羰基”是指基团R’-C(O)-，其中R’是烷基。术语“氨基羰基”是指基团H2N-C(O)-。术语“烷氧基羰基”是指基团R’-C(O)-，其中R’是烷氧基。术语“二-烷基氨基羰基”是指基团R’R”N-C(O)-，其中R’和R”是烷基。术语“药物可接受的盐”包括结构式(I)化合物与无机或有机酸如氢氯酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸和类似物的盐，它们对活的有机体无毒。具体地，本专利技术涉及具有结构式(I)的化合物 其中R1是a)-(CH2)k-N(R3，R4)且其中k为2、3或4；b)-(CH2)k-O-R3，其中k为2、3或4；c)-(CH2)m-R5，其中m为1或2；或d)-(CH2)l-R6，其中l为1、2或3；R2是低级环烷基烷基、1，1，-三氟乙基、苯基或苄基，其中苯基或苯基视需要独立地被1-3个卤素、氰基、C1-C3烷氧基或硝基取代；R3为氢原子或C1-C3烷基；R4是氢原子、C1-C3烷基、C1-C3烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C3烷基氨基磺酰基、C1-C3烷基氨基羰基、C1-C3烷基羰基、三氟甲基羰基、三氟甲基磺酰基、氨基羰基；R5是C1-C3烷氧基羰基、氨基羰基、C1-C3烷基氨基羰基、二-C1-C3烷基氨基羰基或氰基；R6是咪唑基或三唑基；前提是，如果咪唑基或三唑基通过C-N-键键接，l为2或3；及其药物可接受的盐。结构式(I)化合物具有至少两个非对称的碳原子且可以旋光纯对映异构体或消旋体的形式存在，其中两个哌啶环取代基的相对构型必须为反式，如结构式(I)所示。本专利技术包括所有的这些形式。更具体地，本专利技术涉及具有以上结构式(I)的化合物，其中R1是-(CH2)k-N(R3，R4)，优选-(CH2)2-N(R3，R4)。甚至更优选，R1是乙基乙酰胺。这些物质的残基R3优选为氢原子。在本专利技术另一优选实施方案中，R1是-(CH2)k-O-R3，其中k是2，3或4，更优选其中R1是-(CH2)2-O-R3或-(CH2)3-O-R3，甚至更优选-(CH2)3-O-R3的化合物，例如其中R1是甲氧基丙基或羟丙基的化合物。这些物质的残基R3优选为氢原子和C1-C3烷基，更优选氢原子和甲基。此外，本专利技术涉及这样的化合物，其中R2为视需要被独立地选自1-3个卤素、氰基、C1-C3烷氧基或硝基的基团取代的苄基，优选地，R2为视需要被独立地选自1-3个C1-C3烷氧基如甲氧基的基团取代，更优选被一个C1-C3烷氧基如甲氧基取代的苄基。在一个优选实施方案中，上述取代基如甲氧基位于提供与结构式(I)化合物的苯基哌啶的连接的取代基的邻位。在本专利技术的另一优选实施方案中，R2是被1-3个C1-C3烷氧基和1-3卤素取代的苄基。优选地，该苄基被一个C1-C3烷氧基和1-3个卤素取代。在一个更优选的实施方案中，烷氧基是甲氧基并位于提供与结构式(I)化合物的苯基哌啶的连接的取代基的邻位，且卤素是氟。在另一优选实施方案中，R4是被C1-C3烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C3烷基羰基、三氟甲基羰基、三氟甲基磺酰基、氨基羰基或C1-C3烷基羰基，更优选甲磺酰基、氨基磺酰基、乙酰基、三氟乙酰基、三氟甲磺酰基或氨基羰基，甚至更优选C1-C3烷基羰基，最优选乙酰基。在另一优选实施方案中，R5是氰基或氨基羰基且R6是咪唑基。本专利技术尤其公开了结构式(I)化合物及其药物可接受的盐，选自1.(3R，4R)-N--苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-乙基]-乙酰胺；2.(3R，4R)--苯基]-哌啶-3-基氧基甲基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-乙酸乙酯；3.(3R，4R)-2--苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-乙酰胺；4.(3R，4R)-3--苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-丙-1-醇；5.(3R，4R)-2--苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-乙醇；6.(3R，4R)--苯基]-哌啶-3-基氧基甲基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-乙酸甲酯；7.(3R，4本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ的化合物：＊＊＊Ⅰ其中：Ｒ↑［１］是ａ）－（ＣＨ↓［２］）↓［ｋ］－Ｎ（Ｒ↑［３］，Ｒ↑［４］）且其中ｋ为２、３或４；ｂ）－（ＣＨ↓［２］）↓［ｋ］－Ｏ－Ｒ↑［３］，其中ｋ为２、３或４；ｃ）－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－Ｒ↑［５］，其中ｍ为１或２；或ｄ）－（ＣＨ↓［２］）↓［ｌ］－Ｒ↑［６］，其中ｌ为１、２或３；Ｒ↑［２］是低级环烷基烷基、１，１，１－三氟乙基、苯基或苄基，其中苯基或苯基视需要独立地被１－３个卤素、氰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷氧基或硝基取代；Ｒ↑［３］为氢原子或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基；Ｒ↑［４］是氢原子、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基磺酰基、氨基磺酰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基氨基磺酰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基氨基羰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基羰基、三氟甲基羰基、三氟甲基磺酰基、氨基羰基；Ｒ↑［５］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷氧基羰基、氨基羰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基氨基羰基、二－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基氨基羰基或氰基；Ｒ↑［６］是咪唑基或三唑基；前提是，如果咪唑基或三唑基通过Ｃ－Ｎ－键键接，ｌ为２或３；及其药物可接受的盐。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：V布里尤，D布尔，HP米尔奇，E维拉，W沃斯特尔，
申请(专利权)人：弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]