6-链烯基-、6-链炔基-和6-环氧-EPOTHILONE衍生物,它们的制备方法及用途技术

本发明专利技术描述了通式（Ⅰ）的新的６－链烯基和６－链炔基－ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ衍生物，其中Ｒ↑［１ａ］、Ｒ↑［１ｂ］、Ｒ↑［２ａ］、Ｒ↑［３ａ］、Ｒ↑［３ｂ］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］、Ａ、Ｙ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｙ和Ｚ具有在说明书中指明的含义。该新的化合物通过稳定所形成的微管（ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｉ）而与微管蛋白相互作用。它们能够以时相专一的方式影响细胞分裂，由此而发现其在治疗与细胞生长、分裂和／或增殖的需求相关的疾病或症状中的用途。因此该化合物适于治疗恶性肿瘤，例如，卵巢癌、胃癌、结肠癌、腺癌、乳癌、肺癌、头和颈癌、恶性黑素瘤、急性淋巴细胞和粒细胞白血病。另外，它们适于抗血管生成治疗和慢性炎性疾病（如牛皮癣、关节炎）的治疗。还描述了该化合物的使用方法和制备方法。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,它们的制备方法和它们在药 ...的制作方法
技术介绍
在例如Angew.Chem.，1996，108，1671-1673中，H_fle等描述了分子式如下的天然物质epothilone A(R＝氢)和epothilone B(R＝甲基)的细胞毒性作用， 由于它们对乳腺细胞系和肠细胞系的体外选择性和它们与紫杉醇相比显著高的抗P-糖蛋白-形成多药耐药肿瘤系的活性以及它们优于紫杉醇的物理性质，例如高30倍的水溶性，这种新的结构族特别有利地用于治疗恶性肿瘤的药物的开发。天然物质无论在化学上还是在代谢上在药物的开发中都不足够稳定。为了消除这些缺点，必须对天然物质加以修饰。这样的修饰只有用全合成方法才可能进行，并且需要使天然物质广泛修饰成为可能的合成策略。结构变化的目的也是为了增加治疗范围。这可以通过提高作用的选择性和/或增加作用强度和/或降低不期望的毒副作用实现，如在Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1998，95，9642-9647中所描述的。Schinzer等在Chem.Eur.J.，1996，2，No.11，1477-1482和Angew.Chem.，1997，109，No.5，pp.543-544中描述了epothilone A的全合成。H_fle等在WO 97/19086中已描述了epothilone衍生物。这些衍生物从天然epothilone A或B开始而制备。同样，epothilone C和D(双键在碳原子12和13之间epothilone C＝脱氧epothilone A；epothilone D＝脱氧epothilone B)也被描述为实现这一目的的起始产物。Nicolaou等在Angew.Chem.1997，109，No.1/2，pp.170-172中描述了epothilone和epothilone衍生物的另一种合成。在Nature，Vol.387，1997，pp.268-272 中描述了epothilone A和B和几种epothilone类似物的合成；在J.Am.Chem.Soc.，Vol.119，No.34，1997，pp.7960-7973中描述了epothilone A及其衍生物的合成，以及Nicolaou等在J.Am.Chem.Soc.，Vol.119，No.34，1997，pp.7974-7991中描述了epothilone A和B和几种epothilone类似物的合成。Nicolaou等还在Angew.Chem.1997，109，No.19，pp.2181-2187中描述了使用可组合的固相合成制备epothiloneA。其中也描述了几种epothilone B类似物的合成。在专利申请WO 99/07692、WO 99/02514、WO 99/01124、WO 99/67252、WO 98/25929、WO 97/19086、WO 98/38192、WO 99/22461和WO 99/58534中也描述了epothilone衍生物，在某些情况下也包括epothilone C和D。在以前知道的epothilone衍生物中，在epothilone骨架的6位碳原子(见上面分子式)上没有提供链烯基、链炔基或环氧基。在进一步研究说明书和所附权利要求书的基础上，本专利技术的其它目的和优点对本领域技术人员来说将变得明显。本专利技术包括新的通式I的epothilone衍生物和化合物， 其中R1a、R1b相同或不同，且代表氢、C1-C10烷基、C6-C12芳基或C7-C20芳烷基，所有这些基团任选地被取代，或者一起的-(CH2)m-基，其中m＝1、2、3、4或5，或者-(CH2)-O-(CH2)-基，R2a代表氢、C1-C10烷基、C6-C12芳基或C7-C20芳烷基，所有这些基团任选地被取代，-(CH2)ra-C≡C-(CH2)pa-R26a、-(CH2)ra-C＝C-(CH2)pa-R26a R2b代表-(CH2)rb-C≡C-(CH2)pb-R26b、-(CH2)rb-C＝C-(CH2)pb-R26b n为0至5，ra、rb相同或不同，且为0至4，pa、pb相同或不同，且为0至3，R3a代表氢、C1-C10烷基、C6-C12芳基，或C7-C20芳烷基，所有这些基团任选地被取代，R14代表氢、OR14a、Hal，R3b代表OH或OPG14，R4代表氢、C1-C10烷基、C6-C12芳基，或C7-C20芳烷基，所有这些基团任选地被取代，Hal、OR25、CN，R25代表氢、保护基pG5，R26a、R26b相同或不同，且代表氢、C1-C10烷基、C6-C12芳基，或C7-C20芳烷基，所有这些基团任选地被取代，C1-C10酰基，或者，如果pa或pb＞0，另外的基团OR27，R27代表氢、保护基PG6，R5代表氢、C1-C10烷基、C6-C12芳基、C7-C20芳烷基，所有这些基团任选地被取代，(CH2)s-T，其中s代表1、2、3或4，T代表OR22或Hal，R22代表氢或保护基PG4，R6、R7各自代表氢原子，或一起为另外的键(additional bone)或氧原子，G代表基团X＝CR8-、二或三环芳基，R8代表氢、卤素、CN、C1-C20烷基、C6-C12芳基、C7-C20芳烷基，它们均可被取代，X代表氧原子、两个烷氧基团OR23、可以为直链或支链的C2-C10-亚烷基-α，ω-二氧基、H/OR9或基团CR10R11，其中R23代表任选地被取代的C1-C20烷基，R9代表氢或保护基PGx，R10、R11相同或不同，且代表氢、C1-C10烷基、C6-C12芳基，或C7-C20芳烷基，所有这些基团任选地被取代，或者R10和R11与亚甲基碳原子相连一起代表5-至7-元碳环，D-E代表基团-CH2-CH2-、-O-CH2-，A-Y代表基团O-C(＝O)、O-CH2、CH2C(＝O)、NR29-C(＝O)、NR29-SO2，R29代表氢、C1-C10烷基，Z代表氧原子或H/OR12，其中R12是氢或保护基PGz，Hal代表卤素，优选为氟、氯、溴或碘。新的epothilone衍生物和化合物的制备可以通过三部分碎片Af、Bf和Cf的连接进行，该方法是本专利技术的另一方面。碎片间的界面如通式I′中的三个横线段所指明。 A代表通式A-1或A-2的C1-C6碎片(epothilone编号体系) 其中R1a′、R1b′、R2a′和R2b′具有在描述R1a、R1b、R2a和R2b时所提到的含义，并且R13代表CH2OR13a、CH2-Hal、CHO、CO2R13b、COHal，R14′代表氢、R14a、Hal、OSO2R14b，R13a、R14a代表氢、SO2-烷基、SO2-芳基、SO2-芳烷基或一起为-(CH2)o-基或一起为CR15aR15b基，R13b、R14b代表氢，各自任选地被取代的C1-C20烷基、C6-C12芳基、C7-C20芳烷基，R15a、R15b相同或不同，且代表氢、C1-C10烷基、芳基、C7-C20芳烷基或一起为-(CH2)q基，o为2至4，q为3至6，R30代表氢，R31代表羟基，或者R30、R31一起代表氧原子或C2-C10亚烷基-α，ω-二氧基，它可为直链或支链，或者R本文档来自技高网...

【技术保护点】
分子式Ⅰ的ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ化合物，＊＊＊ Ⅰ，其中Ｒ↑［１ａ］、Ｒ↑［１ｂ］相同或不同，且代表氢；各自任选地被取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基、Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１２］芳基或Ｃ↓［７］－Ｃ↓［２０］芳烷基；或者一起为－（Ｃ Ｈ↓［２］）↓［ｍ］－基，其中ｍ＝１、２、３、４或５，或者－（ＣＨ↓［２］）－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）－基；Ｒ↑［２ａ］代表氢；各自任选地被取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基、Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１２］芳基或Ｃ↓［７］－Ｃ↓［２０］芳烷基；－ （ＣＨ↓［２］）↓［ｒａ］－Ｃ≡Ｃ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐａ］－Ｒ↑［２６ａ］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｒａ］－Ｃ＝Ｃ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐａ］－Ｒ↑［２６ａ］，＊＊＊或＊＊＊；Ｒ↑［２ｂ］代表－（ＣＨ↓［２］）↓［ｒｂ］－Ｃ≡Ｃ－ （ＣＨ↓［２］）↓［ｐｂ］－Ｒ↑［２６ｂ］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｒｂ］－Ｃ＝Ｃ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐｂ］－Ｒ↑［２６ｂ］，＊＊＊或＊＊＊，ｎ为０至５，ｒａ、ｒｂ相同或不同，且为０至４，ｐａ、ｐｂ相同或不同，且为０至３， Ｒ↑［３ａ］代表氢或各自任选地被取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基、Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１２］芳基或Ｃ↓［７］－Ｃ↓［２０］芳烷基，Ｒ↑［３ｂ］代表ＯＨ或ＯＰＧ↑［１４］，其中ＰＧ↑［１４］是保护基，Ｒ↑［１４］代表氢、ＯＲ↑［１４ ａ］或Ｈａｌ，其中Ｒ↑［１４ａ］是氢、ＳＯ↓［２］－烷基、ＳＯ↓［２］－芳基或ＳＯ↓［２］－芳烷基，Ｒ↑［４］代表氢；各自任选地被取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基、Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１２］芳基或Ｃ↓［７］－Ｃ↓［２０］芳烷基；Ｈａｌ； ＯＲ↑［２５］；或ＣＮ；Ｒ↑［２５］代表氢或保护基ＰＧ↑［５］，Ｒ↑［２６ａ］、Ｒ↑［２６ｂ］相同或不同，且代表氢；各自任选地被取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基、Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１２］芳基或Ｃ↓［７］－Ｃ↓［２０］芳烷基；Ｃ↓［ １］－Ｃ↓［１０］酰基，或者，如果ｐａ或ｐｂ＞０，另外的基团ＯＲ↑［２７］，Ｒ↑［２７］代表氢或保护基ＰＧ↑［６］，Ｒ↑［５］代表氢；各自任选地被取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基、Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１２］芳基、Ｃ↓［７］－Ｃ↓［２ ０］芳烷基；或（ＣＨ↓［２］）↓［Ｓ］－Ｔ其中Ｓ代表１、２、３或４，Ｔ代表ＯＲ↑［２２］或Ｈａｌ，Ｒ↑［２２］代表氢或保护基Ｐ...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：乌尔里希克拉尔，沃尔夫冈施韦德，维尔纳什库巴拉，贝恩德比希曼，延斯霍夫曼，罗斯玛丽利希特纳，
申请(专利权)人：舍林股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]