单氟代烷基衍生物制造技术

本发明专利技术提供了某些单氟代烷基衍生物，其用于增强哺乳动物谷氨酸受体功能，并因此可用于治疗多种病症，如精神病和神经病。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及用某些单氟代烷基衍生物提高谷氨酸受体功能。它还涉及新的单氟代烷基衍生物，其制备方法及含有它们的药物组合物。在哺乳动物中枢神经系统(CNS)中，神经刺激的传导是由传出神经元释放神的经递质之间的相互作用以及接受神经元上的引起接受神经元的兴奋的表面受体控制的。L-谷氨酸，是CNS中最丰富的神经递质，介导哺乳动物中主要兴奋性路径，并被称为兴奋性氨基酸(EAA)。应答谷氨酸的受体称为兴奋性氨基酸受体(EAA受体)。见Watkins & Evans，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.，21，165(1981)；Monaghan，Bridges，and Cotman，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.，29，365(1989)；Watkins，Krogsgaard-Larsen，and Honore，Trans.Pharm.Sci.，11，25(1990)。兴奋性氨基酸具有极大的生理重要性，在多种生理过程中起作用，如长期强化(学习和记忆)、突触可塑性的改善、运动控制、呼吸、心血管调节和知觉。兴奋性氨基酸受体分为两大类。直接与神经元细胞膜中阳离子通道口偶联的受体命名为“离子移变”型。此类受体进一步划分为至少三个亚类，它们通过选择性激动剂N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)、α-氨基-3-羟基-5-甲基异噁唑-4-丙酸(AMPA)和红藻氨酸(KA)的去极化作用定义。第二大类受体是G-蛋白或第二信使连接的″代谢移变(metabotropic)″兴奋性氨基酸受体。此第二类与多种第二信使系统偶联，带来升高的磷酸肌醇水解、磷脂酶D的激活、c-AMP形成的增加或降低以及离子通道功能的变化。Schoepp和Conn，Trends inPharmacol.Sci.，14，13(1993)。这两种类型的受体似乎不仅介导正常的沿兴奋路径的突触传递，还参与发育和整个生命过程中的突触连接的修饰。Schoepp，Bockaert和Sladeczek，Trends inPharmacol.Sci.，11，508(1990)；McDonald和Johnson，BrainResearch Reviews，15，41(1990)。AMPA受体由称为GluR1至GluR4的四种蛋白亚单元构建，而红藻氨酸受体由亚单元GluR5至GluR7，以及KA-1和KA-2构建。Wong和Mayer，Molecular Pharmacology 44505-510，1993。尚不知在自然状态中这些亚单元是如何结合的。但是，已阐明了各亚单元的某些人类变体的结构，并已克隆了表达个体亚单元变体的细胞系，并掺入设计用来鉴定与之结合或相互作用并因此可以调整其功能的化合物的试验系统中。因此，欧洲专利申请公开号EP-A2-0574257公开了人亚单元变体GluR1B、GluR2B、GluR3A和GluR3B。欧洲专利申请公开号EP-A1-0583917公开了人亚单元变体GluR4B。AMPA和红藻氨酸受体的一个显著的特点是其对谷氨酸快速去活化和脱敏。Yamada和Tang，The Journal of Neuroscience，1993年9月，13(9)3904-3915及Kathryn M.Partin，J.Neuroscience，1996年11月1日，16(21)6634-6647。快速脱敏和去活化的生理含义，即使存在也不完全清楚。已知AMPA和/或红藻氨酸受体对谷氨酸快速脱敏和去活化作用可以用某些化合物抑制。这些化合物的此作用常常被看作是这些受体的另类“增强”。选择性加强AMPA受体功能的此类化合物之一是环噻嗪(cyclothiazide)。Partin等，Neuron.Vol.11，1069-1082，1993。如同环噻嗪一样，增强AMPA受体的化合物常称为AMPA因子(ampakines)。国际专利申请公开号WO 9625926公开了一组苯硫基烷基磺酰胺，S-氧化物类及其类似物，据称它们加强红藻氨酸和AMPA诱导的膜电流。美国专利说明书3,143,549公开了某些苯基烷基磺酰胺类，包括1-甲基-2-苯乙基二甲基磺酰胺。这些化合物据称具有中枢神经系统活性，特别是抗焦虑和镇静性质。美国专利说明书3,267,139公开了某些N’-三甲基乙酰基-N-苯基烷基磺酰胺类和-苯基环丙基磺酰胺类，其具有中枢神经系统活性和抗惊厥活性。据称这些化合物还在试验动物中产生帕金森氏症状。美国专利说明书3,860,723公开了用某些苯基烷基磺酰胺类增加健康动物食物摄入的方法。Foye等，J.Pharm.Sci.(1971)，60(7)，1095-6公开了某些苯基烷基甲基磺酰胺类，包括N-1-甲基-2-苯基乙基甲磺酰胺，其具有降低血压的活性。英国专利说明书1,059,360公开了某些苯基烷基磺酰胺类，具有镇静、麻醉和抗惊厥活性，包括1-(1-甲基-2-苯基乙基氨基磺酰基)哌啶。美国专利说明书4,210,749公开了N-1-甲基-2-苯基-3-甲氧基乙基丁磺酰胺。Gualtieri等，J.Pharm.Sci.，(1973)，62(5)，849-851公开了N-1-甲基-2-苯基乙基丁磺酰胺及其作为驱蚊剂的评价。Foye等，J.Pharm.Sci。(1979)，68(5)，591-5公开了N-1-甲基-2-(4-氯苯基)乙基甲磺酰胺。Foye和Sane，J.Pharm.Sci.(1977)，66(7)，923-6公开了苯异丙胺的N-甲磺酰基和N-三氟甲磺酰基衍生物及其某些4-取代的类似物，以及其对中枢神经系统和厌食作用的评价。欧洲专利申请公开号EP-A1-0657442公开了某些萘氧基乙酸衍生物，作为PEG2激动剂和拮抗剂。N-(2，2-二苯基乙基)-甲磺酰胺作为中间体在第53页第38行公开。美国专利说明书3,629,332公开了某些N-芳基-和N-杂芳基烷基氟代烷磺酰胺类，作为植物生长调节剂，包括N-(α-甲基苯基乙基)三氟甲磺酰胺，二氟甲磺酰胺和氟代甲磺酰胺。据称一些化合物还具有其它生物活性，包括杀昆虫、杀螨、杀线虫、镇痛和抗炎活性。在多种动物试验中，已显示了AMPA因子能改善记忆力。Staubli等，Proc.Natl.Acad.Sci.，Vol.91，pp 777-781，1994，Neurobiology，以及Arai等，The Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics，278627-638，1996。此外，加强哺乳动物谷氨酸受体功能的某些磺酰胺衍生物已公开于国际专利申请WO 98/33496(1998年8月6日出版)和国际专利申请WO 99/43285(1999年9月2日出版)。本专利技术提供了式I的化合物或其可药用盐 式1其中A表示SO2，CO2或CONH；Ra表示(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、-(1-4C)烷基(3-8C)环烷基或-(1-4C)烷基芳基；Rb表示H、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、-(1-4C)烷基(3-8C)环烷基或-(1-4C)烷基芳基；或者Ra和Rb与它们连接的碳原子一起形成(3-8C)饱和碳环，含选自硫或氧本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式的化合物或其可药用盐：Ｒ↑［１］－＊－＊－＊－Ａ－Ｒ↑［２］其中：Ａ表示ＳＯ↓［２］，ＣＯ↓［２］或ＣＯＮＨ；Ｒ↑［ａ］表示（１－６Ｃ）烷基、（２－６Ｃ）链烯基、－（１－４Ｃ）烷基（３－８Ｃ）环烷基或－（１－４Ｃ）烷基芳 基；Ｒ↑［ｂ］表示Ｈ、（１－６Ｃ）烷基、（２－６Ｃ）链烯基、－（１－４Ｃ）烷基（３－８Ｃ）环烷基或－（１－４Ｃ）烷基芳基；或者Ｒ↑［ａ］和Ｒ↑［ｂ］与它们连接的碳原子一起形成（３－８Ｃ）饱和碳环、含选自硫或氧的杂原子的（３－８Ｃ）饱 和碳环或含一个双键的（５－８Ｃ）碳环；Ｒ↑［１］表示未被取代或被取代的芳基、未被取代或被取代的杂芳基、或者未被取代或被取代的（５－８Ｃ）环烷基；Ｒ↑［２］表示（１－６Ｃ）烷基、（３－６Ｃ）环烷基、（１－６Ｃ）氟烷基、（１－６Ｃ）氯烷 基、（２－６Ｃ）链烯基、（１－４Ｃ）烷氧基（１－４Ｃ）烷基、未被取代或被卤素、（１－４Ｃ）烷基或（１－４Ｃ）烷氧基取代的苯基，或当Ａ表示ＳＯ↓［２］时，其是式Ｒ↑［３］Ｒ↑［４］Ｎ的基团，其中Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］各自独立地表示（１－４Ｃ）烷基，或者与它们连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉代、哌嗪基、六氢吖庚因基或八氢吖辛因基。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：DM本德，BE坎特雷尔，AH弗雷，WD琼斯，WD米勒，D米切尔，RL西蒙，H扎林马耶，DM齐默曼，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]