作为MTOR抑制剂的吗啉代取代的脲或氨基甲酸衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的化合物，其中m、n、R1、T0和T1具有如说明书和权利要求中提及的含义。所述化合物用作mTOR抑制剂，用于治疗或预防mTOR相关的疾病和病况。本发明专利技术还涉及包括所述化合物的药物组合物、以及作为药物的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为MTOR抑制剂的吗啉代取代的脲或氨基甲酸衍生物本发 明涉及一类新的激酶抑制剂，包括其药学上可接受的盐、药物前体和代谢物，其为调节细胞活性如信号转导、增殖和细胞因子分泌而有用于调节蛋白激酶活性。更具体地，本专利技术提供化合物，其抑制、调控和/或调节激酶活性，特别是mTOR活性，和如上述细胞活性有关的信号转导途径。此外，本专利技术涉及包含所述化合物的药物组合物，例如用于治疗疾病如免疫、炎症、自身免疫、变应性病症、或增殖性疾病如癌症。激酶催化蛋白质、脂质、糖、核苷和其它细胞代谢产物的磷酸化，并在真核细胞生理学的所有方面起关键作用。尤其地，蛋白激酶和脂质激酶参与信号事件，其控制细胞对细胞外介质或刺激物如生长因子、细胞因子或趋化因子响应中的激活、生长、分化和生存。通常，蛋白激酶分为两类，优先磷酸化酪氨酸残基的那一类和优选磷酸化丝氨酸和/或苏氨酸残基的那一类。不适当高的蛋白激酶活性涉及许多疾病，包括癌症、代谢疾病、和自身免疫/炎性病症。这可以由于酶的突变、过表达或不适当激活的控制机制失败而直接或间接引起。在所有这些情况下，激酶的选择性抑制预期具有有益效果。mT0R( “雷帕霉素的哺乳动物靶标”，也被称为FRAP或RAFT1)已成为近来药物发现努力的焦点(Tsang 等，2007, Drug Discovery Today 12, 112-124) ? 据发现，mTOR 蛋白质是雷帕霉素免疫抑制效果的药物靶标，雷帕霉素用于防止移植排斥。雷帕霉素通过结合细胞内的蛋白质“12 kDA的FK-506-结合蛋白”(FKBP12)经功能的获得机制起作用，产生药物-受体复合物，然后结合并抑制mTOR。因此，雷帕霉素诱导由雷帕霉素和两种蛋白FKBP12和mTOR组成的三元复合物的形成。mTOR蛋白是一种289kDA的大激酶，其出现在迄今测序的所有真核生物中(Schmelzle 和 Hall, 2000, Cell 103, 253-262)。羧基末端“磷脂酰肌醇 3-激酶(PI3K)-相关激酶”(PIKK)区域的序列在物种之间是高度保守的，并显示出丝氨酸和苏氨酸激酶活性，但没有检测到脂质激酶活性。完整的PIKK域是mTOR所有已知功能所必需的。FKBP12-雷帕霉素-结合(FRB)域靠近于PIKK域，并形成疏水口袋，其结合已结合FKBP12的雷帕霉素。FRB域似乎并不直接抑制激酶域的酶活性。一种解释是FKBP12-雷帕霉素由于空间位阻防止mTOR与其底物相互作用。mTOR的N-末端包含约20个串联重复的37至43个氨基酸，称为HEAT重复。HEAT重复与蛋白结合配偶体如Raptor相互作用。mTOR可形成至少两种不同的蛋白复合物，mTORCl和mT0RC2。在mTORCl蛋白复合物中，mTOR与蛋白质Raptor和mLST8/G0 L相互作用，并通过磷酸化效应物如p70S6K和4E-BP1促进mRNA翻译和蛋白质合成而调节细胞生长。mTORCl蛋白复合物负责在与胰岛素信号结合中的传感养分信号(例如氨基酸的可用性)。mTOR在mTORCl中的活性可被雷帕霉素抑制。第二种蛋白复合物，mT0RC2，包括蛋白质mT0R、Rictor、mLST8/GPL和Sinl，并参与肌动蛋白的组织。mT0RC2最初被描述为雷帕霉素不敏感的。最近的出版物表明，雷帕霉素通过干扰mT0RC2蛋白复合物的组装在延长的治疗后经间接机制影响mT0RC2的功能(Sarbassov 等，2006，Molecular Cell 22, 159-168)。mTOR的生物学功能是多种胞外和胞内信号包括生长因子、营养素能量和压力的中心调节剂。生长因子和激素(例如胰岛素)诱导的mTOR激活是通过PI3激酶、Akt、和结节性硬化症蛋白复合物(TSC)介导的。例如，mTOR充当细胞增殖、血管生成、和细胞代谢的中心调节剂(Tsang 等，2007，Drug Discovery Today 12, 112-124)。除了其免疫抑制效应，雷帕霉素(西罗莫司)是血管平滑肌细胞增殖的有效抑制剂，并已被FDA批准作为抗再狭窄药物用于冠状支架。此外，据观察，雷帕霉素在几种体外和动物模型中显示抗肿瘤活性(Faivre 等，2006.Nat.Rev.Drug.Discov.5(8):671-688)。因为雷帕霉素的治疗潜力，一些制药公司开始研制雷帕霉素类似物，以改善该分子的药代动力学性质(Tsang 等，2007，Drug Discovery Today 12, 112-124)。例如，CC1779(坦西莫司)代表雷帕霉素水溶性更大的酯衍生物，用于静脉注射和口服制剂。CC1779在细胞系中无论是单独使用或与细胞毒性剂组合均具有抗肿瘤活性。RAD001 (依维莫司)是雷帕霉素的羟乙基醚衍生物，其被开发用于口服施用。AP23573(42-( 二甲基亚膦酰)雷帕霉素(deferoIimus))被开发用于口服或静脉施用。在一般情况下，雷帕霉素衍生物通过相同的分子机制作用，引起三元雷帕霉素-FKBP12-mT0R复合物。可以想象，mTOR的功能通过激酶功能的抑制剂可以同样或更有效地抑制。例如，这可以通过识别与mTOR激酶域的ATP结合口袋的相互作用的化合物来实现。例如Torinl是一种有效的和选择性的ATP-竞争性mTOR抑制剂，其直接结合两者mTOR复合物，比雷帕霉素更有效地损害细胞生长和增殖(Thoreen等，2009.J Biol.Chem.284(12):8023-32 ;Feldman 等，2009.PLOSBiology 7(2):e38)。mTOR相关的疾病和病症进一步描述于例如WO-A 2008/116129、WO-A2008/115974、WO-A 2008/023159, WO-A 2009/007748, WO-A 2009/007749, WO-A2009/007750、WO-A 2009/007751、W0-A 2011/011716 中。已据文献报道，几种mTOR抑制剂可用于医学领域例如作为抗癌药物(Faivre等，2006.Nat.Rev.Drug.Discov.5 (8):671-688)。在 TO-A 2008/116129 中，咪唑并嘧啶类似物被描述为混合型mTOR和PI3K激酶抑制剂。吡唑并嘧啶类似物在WO-A 2008/115974中被描述为混合型mTOR和PI3K激酶抑制剂。作为mTOR激酶和/或PI3K酶活性化合物进一步的嘧啶衍生物揭露于 WO-A 2008/023159、WO-A 2009/007748、W0-A 2009/007749、WO-A 2009/007750、WO-A 2009/007751、W0-A 2010/103094、W0-A 2010/120994 和 W0-A2010/120998。作为PI3K激酶和MTOR抑制剂的三嗪类化合物描述于WO 2009/143313 Al、WO2009/143317 Al 和 WO 2010/096619 Al 中。此外mTOR抑制剂描述在国际专利申请的申请号PCT/EP2012/055953和W02011/107585 Al 中。抑制mTOR比其他激酶有更大效力的选择性mTOR抑制剂，预期可有有本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中m是1；或2；n是1；2；3；或4；每个R1独立地选自H；卤素；CN；C(O)OR2；OR2a；氧代(=O)；C(O)R2；C(O)N(R2R2a)；S(O)2N(R2R2a)；S(O)N(R2R2a)；S(O)2R2；S(O)R2；N(R2)S(O)2N(R2aR2b)；N(R2)S(O)N(R2aR2b)；SR2；N(R2R2a)；NO2；OC(O)R2；N(R2)C(O)R2a；N(R2)S(O)2R2a；N(R2)S(O)R2a；N(R2)C(O)N(R2aR2b)；N(R2)C(O)OR2a；OC(O)N(R2R2a)；和C1‑6烷基，其中C1‑6烷基任选被一个或多个相同或不同的R3取代；任选2个R1与它们连接的环一起结合以形成8至11元的杂二环；R2、R2a、R2b独立地选自H；C1‑6烷基，其中C1‑6烷基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代；R3是卤素；CN；C(O)OR4；OR4；C(O)R4；C(O)N(R4R4a)；S(O)2N(R4R4a)；S(O)N(R4R4a)；S(O)2R4；S(O)R4；N(R4)S(O)2N(R4aR4b)；N(R4)S(O)N(R4aR4b)；SR4；N(R4R4a)；NO2；OC(O)R4；N(R4)C(O)R4a；N(R4)S(O)2R4a；N(R4)S(O)R4a；N(R4)C(O)N(R4aR4b)；N(R4)C(O)OR4a；或OC(O)N(R4R4a)；R4、R4a、R4b独立地选自H；和C1‑6烷基，其中C1‑6烷基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代；T0是苯基；或5至6元的芳族杂环，其中T0被N(R5a)C(O)N(R5bR5)或N(R5a)C(O)OR5取代，并任选进一步被一个或多个相同或不同的R6取代；R6是卤素；CN；C(O)OR7；OR7；C(O)R7；C(O)N(R7R7a)；S(O)2N(R7R7a)；S(O)N(R7R7a)；S(O)2R7；S(O)R7；N(R7)S(O)2N(R7aR7b)；N(R7)S(O)N(R7aR7b)；SR7；N(R7R7a)；NO2；OC(O)R7；N(R7)C(O)R7a；N(R7)S(O)2R7a；N(R7)S(O)R7a；N(R7)C(O)N(R7aR7b)；N(R7)C(O)OR7a；OC(O)N(R7R7a)；或C1‑6烷基，其中C1‑6烷基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代；R5a、R5b、R7、R7a、R7b独立地选自H；C1‑6烷基，其中C1‑6烷基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代；R5是H；T2；和C1‑6烷基，其中C1‑6烷基任选被一个或多个相同或不同的R8取代；R8是卤素；CN；C(O)OR9；OR9；C(O)R9；C(O)N(R9R9a)；S(O)2N(R9R9a)；S(O)N(R9R9a)；S(O)2R9；S(O)R9；N(R9)S(O)2N(R9aR9b)；N(R9)S(O)N(R9aR9b)；SR9；N(R9R9a)；NO2；OC(O)R9；N(R9)C(O)R9a；N(R9)S(O)2R9a；N(R9)S(O)R9a；N(R9)C(O)N(R9aR9b)；N(R9)C(O)OR9a；OC(O)N(R9R9a)；或T2；R9、R9a、R9b独立地选自H；和C1‑6烷基，其中C1‑6烷基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代；任选R5、R5b与它们连接的氮原子一起结合以形成包含至少所述氮原子作为环杂原子的4至7元的杂环基环；或8至11元的杂二环基环，其中4至7元的杂环基环；和8至11元的杂二环基环任选被一个或多个相同或不同的R10取代；T2是C3‑7环烷基；4至7元的杂环基; 8至11元的杂二环基；苯基；萘基；茚基；或茚满基，其中T2任选被一个或多个相同或不同的R10取代；R10是卤素；CN；C(O)OR11；OR11；氧代(=O),其中该环是至少部分饱和的；C(O)R11；C(O)N(R11R11a)；S(O)2N(R11R11a)；S(O)N(R11R11a)；S(O)2R11；S(O)R11；N(R11)S(O)2N(R11aR11b)；N(R11)S(O)N(R11aR11b)；SR11；N(R11R11a)；NO2；OC(O)R11；N(R11)C(O)R11a；N(R11)S(O)2R11a；N(R11)S(O)R11a；N(R11)C(O)N(R11aR11b)；N(R11)C(O)OR11a；OC(O)N(R11R11a)；或C1‑6烷基，其中C1‑6烷基任选被一个或多个相同或不同的R12取代；R11、R11a、R11b独立地选自H；C1‑6烷基，其中C1‑6烷基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代；R12是卤素；CN；C...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.09.21 EP 11182221.91.式⑴的化合物 2.权利要求1的化合物，其中m是I。3.权利要求1或2的化合物，其中η是I或2。4.权利要求1至3中任何一项的化合物，其中R1是未取代的CV6烷基；或Cu烷基被一个R3取代。5.权利要求1至3中任何一项的化合物，其中两个R1与它们连接的环在一起连结以形成8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]羊烧-3-基或3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]羊烧-8-基环。6.权利要求1至5中任何一项的化合物，其中Ttl是苯基，且其中Ttl被N(R5a)C(O)N(R5bRs)或N(R5a)C(O)OR5取代，并任选进一步被一个或多个相同或不同的R6取代。7.权利要求1至6中任何一项的化合物，其中Ttl被N(R5a) C (O) N (R5bR5)取代，并任选进一步被一个或多个相同或不同的R6取代。8.权利要求1至7中任何一项的化合物，其中T°未被一个或多个R6进一步取代。9.权利要求1至8中任何一项的化合物，其中R5a、R5b是H。10.权利要求1至9中任何一项的化合物，其中R5是T2，其中T2是任选被一个或多个相同或不同的Rici取代，且其中T2是苯基；吡啶基；环丙基；环丁基；环戊基；环己基；氧杂环丁烷基；或四氢呋喃基。11.权利要求1至9中任何一项的化合物，其中R5是未取代的Cu烷基。12.权利要求1至9中任何一项的化合物，其中R5是被一个或多个相同或不同的R8取代的C1^6烷基，且所述R8选自F ;0R9 ;和N(R9R9a)。13.权利要求1至12中任何一项的化合物，其中T1是苯基或吡啶基且其中T1被S(O)N (R14aR14)，S (O)2N (R14aR14)，S(O)R14, S (O) 2R14取代，并且进一步任选被一个或多个相同或不同的R15取代。14.权利要求1至13中任何一项的化合物，其中T1未被一个或多个R15进一步取代或T1进一步被一个R15取代。15.权利要求1至14中任何一项的化合物，其中T1被S(O)2R14取代并且进一步任选被一个或多个相同或不同的R15取代。16.权利要求1至15中任何一项的化合物，其中R14是甲基；或乙基。17.权利要求1至16中任何一项的化合物，其中在通式(I)中T°和T1选以得到通式(Ia)18.权利要求1至17中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中化合物选自 (S)-1-环丙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(2-(甲磺酰基)苯基)_1，3，5_三嗪-2-基)苯基)脲； (S)-1-(2-羟基乙基)-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(2-(甲磺酰基)苯基)_1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲； (S)-1-环丙基-3-(4-(4-(5-氟-2-(甲磺酰基)苯基)-6-(3-甲基吗啉代)_1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲； (S)-1-(4- (4- (5-氟-2-(甲磺酰基)苯基)-6- (3-甲基吗啉代)-1, 3，5-三嗪-2-基)苯基)-3-(2-羟基乙基)服； (S)-1-(2-氟乙基)-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(2-(甲磺酰基)苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲；(S)-1-(2, 2- 二氟乙基)-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(2-(甲磺酰基)苯基)-1，3，5_三嗪-2-基)苯基)脲； (S)-1-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(2-(甲磺酰基)苯基)-1，3，5_三嗪-2-基)苯基)_3_ (氧杂环丁烧-3-基)服； (S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(2-(甲磺酰基)苯基)_1，3，5_三嗪-2-基)苯基)脲； 1-(4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-(2-(甲磺酰基)苯基)-1, 3, 5- 二嗪-2-基)苯基)-3-环丙基服； 1-环丙基-3- (4- (4- (2-(甲磺酰基)苯基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲； (R)-1-环丙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(2-(甲磺酰基)苯基)_1，3，5_三嗪-2-基)苯基)脲； (S)-1-甲基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(2-(甲磺酰基)苯基)_1，3，5_三嗪-2-基)苯基)脲； (S)-1-异丙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(2-(甲磺酰基)苯基)_1，3，5_三嗪-2-基)苯基)脲； 1-(4-(4-(3-氧杂-8- 氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6-(2-(甲磺酰基)苯基)-1, 3, 5- 二嗪-2-基)苯基)-3-环丙基服； (S)-1-环丙基-3-(4-(4-(2-(乙磺酰基)苯基)-6-(3-甲基吗啉代)_1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲； (S)-1-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(2-(甲磺酰基)苯基)-1，3，5_三嗪-2-基)苯基)_3_丙基脲； (S)-1-异丁基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(2-(甲磺酰基)苯基)_1，3，5_三嗪-2-基)苯基)脲； (S)-1-环戊基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-(2-(甲磺酰基)苯基)_1，3，5_三嗪-2-基)苯基)脲； 1-环丙基-3- (4- (4- (2-(甲磺酰基)苯基)-6- (1，4-氧氮杂环庚烷_4_基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)脲； 1-环丙基-3-(4-(4-(3, 3- 二甲基吗啉代)-6-(2-(甲磺酰基)苯...

【专利技术属性】
技术研发人员：R林赫，AD坎斯菲尔德，DP哈迪，M苏诺塞，A莫雷尔，L康韦里，R阿德雷戈，
申请(专利权)人：塞尔佐姆有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB