一种环丙氟喹诺酮C-3均三唑硫醚酮缩氨基硫脲类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种环丙氟喹诺酮C-3均三唑硫醚酮缩氨基硫脲类化合物及其制备方法和应用，采用如下式I化学结构通式：式I式I中，R为H、醚基、羟基、甲基、卤代基和硝基中的至少一种。本发明专利技术的一种环丙氟喹诺酮C-3均三唑硫醚酮缩氨基硫脲类化合物，实现了氟喹诺酮骨架与均三唑杂环和缩氨基硫脲等三种不同药效团活性的叠加或结构的互补，从而增加了新化合物的抗肿瘤活性、降低对正常细胞的毒副作用，可以作为抗肿瘤活性物质开发全新结构的抗肿瘤药物。

【技术实现步骤摘要】
一种环丙氟喹诺酮C-3均三唑硫醚酮缩氨基硫脲类化合物及其制备方法和应用
本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种环丙氟喹诺酮C-3均三唑硫醚酮缩氨基硫脲类化合物，同时还涉及环丙氟喹诺酮C-3均三唑硫醚酮缩氨基硫脲类化合物的制备方法，以及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
恶性肿瘤是威胁人类生命健康的重大疾病，目前临床应用的药物因选择性差而导致毒性大，对肿瘤的治疗指数低，因此开发新型结构的抗肿瘤药物日益迫切。基于抗菌氟喹诺酮的作用靶—拓扑异构酶与哺乳动物体内相应的拓扑异构酶在序列和功能的相似性，可通过氟喹诺酮的结构修饰将其抗菌活性转化为其抗肿瘤活性。同时，氟喹诺酮C-3位羧基虽然是抗菌活性所必需的药效团，但并非是抗肿瘤活性的药效团，可被杂环等排体替代。与此同时，在许多杂环化合物中，均三唑是一类重要的药效团，其衍生物因具有多种药理活性而在药物设计中备受关注。另外，由于缩氨基硫脲类不但能与多种金属离子螯合产生重要的药理作用，常被用作一个重要的药效团来构建药物分子骨架，同时其衍生物因具有如抗病毒、抗细菌、抗真菌、抗肿瘤活性等广泛的生物活性而引起药物化学工作者的重视。尤其是一些杂环缩氨基硫脲类化合物的抗肿瘤作用靶点也可能是DNA拓扑异构酶II(TopoII)，已成为抗肿瘤药物研究的热点。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种环丙氟喹诺酮C-3均三唑硫醚酮缩氨基硫脲类化合物，具有抗肿瘤的作用和功效，同时提供一种环丙氟喹诺酮C-3均三唑硫醚酮缩氨基硫脲类化合物的制备方法和应用。为了实现以上目的，本专利技术所采用的技术方案是：一种环丙氟喹诺酮C-3均三唑硫醚酮缩氨基硫脲类化合物，其化学结构式如通式(I)所示：式(I)式(I)中，R为H、醚基、羟基、甲基、卤代基和硝基中的至少一种。本专利技术一种环丙氟喹诺酮C-3均三唑硫醚酮缩氨基硫脲类化合物，该类化合物具体为以下化学结构的化合物：本专利技术的一种环丙氟喹诺酮C-3均三唑硫醚酮缩氨基硫脲类化合物的制备方法，以式(II)所示的N-甲基环丙沙星为原料制备而成，式(II)式(III)具体制备步骤如下：1)将式(II)所示的N-甲基环丙沙星经肼解制得相应的酰肼(III)，酰肼(III)与硫氰化钾缩合制得C-3酰胺基硫脲(IV)，它在5wt％NaOH水溶液中发生分子内环合反应到C-3均三唑硫醇(V)，其详细操作步骤可以参照文献(杨勇.喹诺酮C-3[1,3,4]三唑硫醚及衍生物的合成及抗肿瘤活性研究，河南大学硕士论文，2011年.)所述的方法。式(IV)式(V)2)上述制备的C-3均三唑硫醇(V)与α-溴代苯乙酮或α-溴代苯乙酮衍生物在无水乙醇中发生亲核取代反应制得式(VI)所示的C-3均三唑硫醚酮类化合物；式(VI)其详细操作步骤可以参照文献(杨勇.氟诺酮C-3[1,3,4]三唑硫醚及衍生物的合成及抗肿瘤活性研究，河南大学硕士论文，2011年)所述的方法。3)将式(VI)所示的化合物与氨基硫脲在冰乙酸中回流反应6～12小时，经后处理和重结晶，制得式(I)所示的目标化合物。式(I)作为进一步的改进，式(VI)所示的C-3均三唑硫醚酮衍生物与氨基硫脲的摩尔为1:1.0～1.5。所述的一种环丙氟喹诺酮C-3均三唑硫醚酮缩氨基硫脲类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。所述抗肿瘤药物为治疗膀胱癌、胃癌或胰腺癌药物。本专利技术一种环丙氟喹诺酮C-3均三唑硫醚酮缩氨基硫脲类化合物基于药效团的拼合原理，将氟喹诺酮、均三唑杂环和缩氨基硫脲等三种不同药效团有效的结合，实现了结构的互补和药效团活性的叠加，达到了增效降毒的效果，可作为全新结构的抗肿瘤药物开发。具体实施方式下面通过具体实施例对本专利技术的技术方案进行详细说明。本专利技术的一种环丙氟喹诺酮C-3均三唑硫醚酮缩氨基硫脲类化合物的制备方法，以式(II)所示的N-甲基环丙沙星为原料制备而成，式(II)式(III)具体制备步骤如下：1)将式(II)所示的N-甲基环丙沙星经肼解制得相应的酰肼(III)，酰肼(III)与硫氰化钾缩合制得C-3酰胺基硫脲(IV)，它在5wt％NaOH水溶液中发生分子内环合反应到C-3均三唑硫醇(V)，其详细操作步骤可以参照文献(杨勇.喹诺酮C-3[1,3,4]三唑硫醚及衍生物的合成及抗肿瘤活性研究，河南大学硕士论文，2011年.)所述的方法。式(IV)式(V)2)上述制备的C-3均三唑硫醇(V)与α-溴代苯乙酮或α-溴代苯乙酮衍生物在无水乙醇中发生亲核取代反应制得式(VI)所示的C-3均三唑硫醚酮类化合物；式(VI)其详细操作步骤可以参照文献(杨勇.氟诺酮C-3[1,3,4]三唑硫醚及衍生物的合成及抗肿瘤活性研究，河南大学硕士论文，2011年)所述的方法。实施例12-{5-[1-环丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-喹啉-4(1H)-酮-3-基]-4H-[1,2,4]三唑-3-硫基}-1-苯乙酮缩氨基硫脲(I-1)，其化学结构式为：即式I中的R为氢原子。该化合物的制备方法为：取中间体(S)-2-{5-[1-环丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-喹啉-4(1H)-酮-3-基]-4H-[1,2,4]三唑-3-硫基}-1-苯乙酮(VI-1)(2.0g,3.9mmol)溶于冰乙酸(20mL)中，加入氨基硫脲(0.42g,4.7mmol)，混合物回流反应6h。减压蒸除溶剂，加水(30mL)溶解，加入0.1g的活性炭在60℃搅拌脱色1h。滤液用浓氨水调至中性，滤集产生的固体，水洗、干燥、无水乙醇重结晶，得淡黄色结晶物(I-1)，产率64.3％，m.p.176～178℃。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.97～1.31(m,4H,环丙基-CH2),2.26(s,3H,N-CH3),3.06-3.55(m,8H,哌嗪基-CH2),3.68～3.72(m,1H,环丙基-CH),4.76(s,2H,SCH2),7.51-7.71(m,4H,Ph-H和8-H),7.88-8.07(m,4H,NH,5-H和Ph-H),8.32,8.38(2s,2H,NH2),8.72(s,1H,2-H),13.78(s,1H,triazole-NH)；MS(m/z):592[M+H]+,计算(C28H30FN9OS2):591.74。实施例22-{5-[1-环丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-喹啉-4(1H)-酮-3-基]-4H-[1,2,4]三唑-3-硫基}-1-(对甲氧基苯基)-乙酮缩氨基硫脲(I-2)，其化学结构式为：即式I中的R为对甲氧基。该化合物的制备方法为：取中间体(S)-2-{5-[1-环丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-喹啉-4(1H)-酮-3-基]-4H-[1,2,4]三唑-3-硫基}-1-(对甲氧基苯基)-乙酮(VI-2)(2.0g,3.6mmol)溶于冰乙酸(20mL)中，加入氨基硫脲(0.37g,4.0mmol)，混合物回流反应10h。减压蒸除溶剂，加水(30mL)溶解，加入0.1g的活性炭在60℃搅拌脱色1h。滤液用浓氨水调至中性，滤集产生的固体，水洗、干燥、无水乙醇重结晶，得淡黄色结晶物(I-2)，产率67.5％，m.p.180～182℃。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.05～本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种环丙氟喹诺酮C‑3均三唑硫醚酮缩氨基硫脲类化合物，其特征在于，具有如下式的结构通式：式其中，式（I）中，R为H、醚基、羟基、甲基、卤代基和硝基中的至少一种。

【技术特征摘要】
1.一种环丙氟喹诺酮C-3均三唑硫醚酮缩氨基硫脲类化合物，其特征在于，具体为以下结构的化合物：或或或或或或或或或或或。2.根据权利要求1所述的环丙氟喹诺酮C-3均三唑硫醚酮缩氨基硫脲类化合物的制备方法，其特征在于，具体制备步骤包括：式（II）式（III）（1）以式（II）所示的N-甲基环丙沙星经肼解反应制得式（III）所示的N-甲基环丙沙星酰肼，酰肼（III）与硫氰化钾缩合得环丙氟喹诺酮C-3酰氨基硫脲（IV），它在5wt%NaOH水溶液中发生分子内环合反应得环丙氟喹诺酮C-3均三唑硫醇（V），；式（IV）式（V）（2）将式（V）所示的化合物与α-溴代苯乙酮或α-溴代苯乙酮衍生物在乙醇中发生亲核取代反应制成式（VI）所示的环丙氟喹诺酮C-3均三唑硫醚酮类化合物，式...

【专利技术属性】
技术研发人员：敬永生，吴书敏，倪礼礼，闫强，高留州，谢玉锁，胡国强，
申请(专利权)人：河南大学，
类型：发明
国别省市：河南;41