新型氟喹诺酮和其用于治疗细菌感染的用途制造技术

本发明专利技术涉及新型氟喹诺酮、含有它们的药物组合物或药物以及其用于治疗细菌感染的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及氟喹诺酮类的化合物，所述化合物具有被长烷基链取代的哌嗪部分，包括它们的药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。本专利技术的化合物可用于治疗由细菌所引起的感染。
技术介绍
细菌感染会导致诸如泌尿道感染、皮肤和软组织感染、性传播感染、破伤风、伤寒、结核病、霍乱、梅毒、肺炎或沙门氏菌属(salmonella)的疾病或综合征。尽管存在大量和多种多样的抗细菌剂，但是细菌感染仍是全世界，特别是发展中国家的主要死亡原因。此外，在发达国家和发展中国家中，药物抗性细菌的不断出现是令人担忧的。抗生素的过度处方似乎是出现抗性的主要原因之一。然而，其它因素，如畜牧业中抗生素的使用以及清洁产品中抗细菌剂的数量增加也导致抗性的出现。此外，即使没有暴露于抗生素，DNA突变和额外染色体DNA的获得也会在细菌中自然发生，从而潜在地导致抗性。根据它们的抗性程度，药物抗性细菌被分成三组：多药抗性(MDR)、广泛药物抗性(XDR)以及泛药物抗性(PDR)(Magiorakos,A.-P.等,ClinicalMicrobiologyandInfection,2012,第268-281页)。因此需要开发对野生型细菌，而且还对不同类别的药物抗性细菌具有活性的抗生素。此外，在暴露于抗生素时保持存活的任何细菌将复制并且产生抗性后代并且抗生素因此必须具有最大的细菌根除能力。喹诺酮形成了在60年代开发的具有对抗广泛范围的细菌的活性的一大类抗生素。在芳环上添加氟原子使得在70年代发现氟喹诺酮。这些分子与喹诺酮相比具有改进的药物代谢动力学特性，如良好的口服吸收、良好的组织穿透性以及相对长的活性持续时间。氟喹诺酮，如环丙沙星(ciprofloxacin)(US4,670,444、EP0049355)、恩氟沙星(enrofloxacin)(US4,670,444、EP0049355)、加替沙星(gatifloxacin)(US4,980,470)以及莫西沙星(moxifloxacin)(US5,607,942)目前被用于治疗各种类型的细菌感染，它是作为初步治疗或二线治疗。氟喹诺酮在细菌中的作用机制在于抑制为DNA复制所必需的细菌酶DNA旋转酶并且对氟喹诺酮的抗性主要来自DNA旋转酶上的突变。因此，即使氟喹诺酮允许治疗大范围的细菌感染并且具有良好的药物代谢动力学特性，这些分子也遭受高抗性的出现。因此需要开发对野生型细菌，而且还对MDR、XDR或PDR药物抗性细菌具有活性的新化合物。这样的化合物必须能够克服由细菌所产生的对抗目前所使用的抗生素的抗性机制并且必须具有最大的细菌根除能力，同时表现出低毒性。本专利技术涉及氟喹诺酮类的化合物，所述化合物具有被长烷基链取代的哌嗪部分。本专利技术的化合物与目前使用的氟喹诺酮相比对野生型细菌，而且还对药物抗性细菌具有改进的杀细菌活性。
技术实现思路
根据一个实施方案，本专利技术的化合物具有通式I：以及其药学上可接受的盐、溶剂化物以及前药，其中：‐R1表示包含4个至20个碳原子，优选地5个至16个，更优选地5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个或16个碳的饱和或不饱和、取代或未取代、支链或无支链的烷基，当所述烷基被取代时，取代基选自包括以下各项的组：卤代、羟基、氧代、硝基、酰胺基、羧基、氨基、氰基、烷氧基、卤代烷氧基、或卤代烷基；‐R2表示选自包括以下各项的组的取代基：氢、烷基、烯烃、炔烃、环烷基、芳基、卤代、羟基、氧代、硝基、酰胺基、羧基、氨基、氰基、烷氧基、卤代烷氧基、或卤代烷基，优选地R2表示选自包括以下各项的组的取代基：氢、甲基、甲氧基、乙氧基、氯代、氟代，更优选地R2是氢或甲氧基，甚至更优选地R2是甲氧基；‐R3、R4、R5以及R6可以相同或不同并且各自表示选自以下各项的取代基：氢、烷基、烯烃、炔烃、环烷基、芳基、卤代、羟基、氧代、硝基、酰胺基、羧基、氨基、氰基、烷氧基、卤代烷氧基、或卤代烷基，优选地R3、R4、R5以及R6相同并且各自表示氢；‐R7表示选自以下各项的取代基：氢、烷基、烯烃、炔烃、环烷基、芳基、卤代、羟基、氧代、硝基、酰胺基、羧基、氨基、氰基、烷氧基、卤代烷氧基、或卤代烷基，优选地R7表示氢、-NH2或氟代；条件是式I的化合物不是：‐7-(4-丁基哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸；‐1-环丙基-6-氟-7-(4-庚基哌嗪-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸；‐7-(4-丁基-3-甲基哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸；‐1-环丙基-6-氟-7-(4-己基-3-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸；‐1-环丙基-6-氟-7-(4-(4-羟基丁基)哌嗪-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸；条件是当R2是氢并且R7是氟时，R3、R4、R5以及R6不是甲基。根据另一个实施方案，本专利技术的化合物具有通式II，所述通式II对应于其中R7是氟的通式I：以及其药学上可接受的盐、溶剂化物以及前药。根据另一个实施方案，本专利技术的化合物具有通式III，所述通式III对应于其中R3、R4、R5以及R6相同并且表示氢原子的通式II化合物：以及其药学上可接受的盐、溶剂化物以及前药。在一个优选的实施方案中，本专利技术的化合物选自包括以下各项的组：1-环丙基-6-氟-4-氧代-7-(4-戊基哌嗪-1-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸；1-环丙基-6-氟-7-(4-己基哌嗪-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸；1-环丙基-6-氟-7-(4-辛基哌嗪-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸；1-环丙基-6-氟-7-(4-壬基哌嗪-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸；1-环丙基-7-(4-癸基哌嗪-1-基)-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸；1-环丙基-6-氟-4-氧代-7-(4-十一烷基哌嗪-1-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸；1-环丙基-7-(4-十二烷基哌嗪-1-基)-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸；1-环丙基-6-氟-4-氧代-7-(4-十三烷基哌嗪-1-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸；1-环丙基-6-氟-4-氧代-7-(4-十四烷基哌嗪-1-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸；1-环丙基-6-氟-4-氧代-7-(4-十五烷基哌嗪-1-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸；1-环丙基-6-氟-7-(4-十六烷基哌嗪-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸；1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-7-(4-戊基哌嗪-1-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸；1-环丙基-6-氟-7-(4-己基哌嗪-1-基)-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸；1-环丙基-6-氟-7-(4-庚基哌嗪-1-基)-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸；1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(4-辛基哌嗪-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸；1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(4-壬基哌嗪-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸；1-环丙基-7-(4-癸基哌嗪-1-基)-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式I的化合物：以及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药，其中：‑ R1表示包含4个至20个碳原子，优选地5个至16个，更优选地5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个或16个碳的饱和或不饱和、取代或未取代、支链或无支链的烷基，当所述烷基被取代时，取代基选自包括以下各项的组：卤代、羟基、氧代、硝基、酰胺基、羧基、氨基、氰基、烷氧基、卤代烷氧基、或卤代烷基；‑ R2表示选自包括以下各项的组的取代基：氢、烷基、烯烃、炔烃、环烷基、芳基、卤代、羟基、氧代、硝基、酰胺基、羧基、氨基、氰基、烷氧基、卤代烷氧基、或卤代烷基，优选地R2表示选自包括以下各项的组的取代基：氢、甲基、甲氧基、乙氧基、氯代、氟代，更优选地R2是氢或甲氧基，甚至更优选地R2是甲氧基；‑ R3、R4、R5以及R6可以相同或不同并且各自表示选自以下各项的取代基：氢、烷基、烯烃、炔烃、环烷基、芳基、卤代、羟基、氧代、硝基、酰胺基、羧基、氨基、氰基、烷氧基、卤代烷氧基、或卤代烷基，优选地R3、R4、R5以及R6相同并且各自表示氢；‑ R7表示选自以下各项的取代基：氢、烷基、烯烃、炔烃、环烷基、芳基、卤代、羟基、氧代、硝基、酰胺基、羧基、氨基、氰基、烷氧基、卤代烷氧基、或卤代烷基，优选地R7表示氢、‑NH2或氟代；条件是所述式I的化合物不是：‑ 7‑(4‑丁基哌嗪‑1‑基)‑1‑环丙基‑6‑氟‑4‑氧代‑1,4‑二氢喹啉‑3‑甲酸；‑ 1‑环丙基‑6‑氟‑7‑(4‑庚基哌嗪‑1‑基)‑4‑氧代‑1,4‑二氢喹啉‑3‑甲酸；‑ 7‑(4‑丁基‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑1‑环丙基‑6‑氟‑4‑氧代‑1,4‑二氢喹啉‑3‑甲酸；‑ 1‑环丙基‑6‑氟‑7‑(4‑己基‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑4‑氧代‑1,4‑二氢喹啉‑3‑甲酸；‑ 1‑环丙基‑6‑氟‑7‑(4‑(4‑羟基丁基)哌嗪‑1‑基)‑4‑氧代‑1,4‑二氢喹啉‑3‑甲酸；条件是当R2是氢并且R7是氟时，R3、R4、R5以及R6不是甲基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.06.18 EP 14173040.81.一种通式I的化合物：以及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药，其中：-R1表示包含4个至20个碳原子，优选地5个至16个，更优选地5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个或16个碳的饱和或不饱和、取代或未取代、支链或无支链的烷基，当所述烷基被取代时，取代基选自包括以下各项的组：卤代、羟基、氧代、硝基、酰胺基、羧基、氨基、氰基、烷氧基、卤代烷氧基、或卤代烷基；-R2表示选自包括以下各项的组的取代基：氢、烷基、烯烃、炔烃、环烷基、芳基、卤代、羟基、氧代、硝基、酰胺基、羧基、氨基、氰基、烷氧基、卤代烷氧基、或卤代烷基，优选地R2表示选自包括以下各项的组的取代基：氢、甲基、甲氧基、乙氧基、氯代、氟代，更优选地R2是氢或甲氧基，甚至更优选地R2是甲氧基；-R3、R4、R5以及R6可以相同或不同并且各自表示选自以下各项的取代基：氢、烷基、烯烃、炔烃、环烷基、芳基、卤代、羟基、氧代、硝基、酰胺基、羧基、氨基、氰基、烷氧基、卤代烷氧基、或卤代烷基，优选地R3、R4、R5以及R6相同并且各自表示氢；-R7表示选自以下各项的取代基：氢、烷基、烯烃、炔烃、环烷基、芳基、卤代、羟基、氧代、硝基、酰胺基、羧基、氨基、氰基、烷氧基、卤代烷氧基、或卤代烷基，优选地R7表示氢、-NH2或氟代；条件是所述式I的化合物不是：-7-(4-丁基哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸；-1-环丙基-6-氟-7-(4-庚基哌嗪-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸；-7-(4-丁基-3-甲基哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸；-1-环丙基-6-氟-7-(4-己基-3-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸；-1-环丙基-6-氟-7-(4-(4-羟基丁基)哌嗪-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸；条件是当R2是氢并且R7是氟时，R3、R4、R5以及R6不是甲基。2.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有通式II，所述通式II对应于其中R7是氟的所述通式I：以及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药。3.根据权利要求1或2所述的化合物，所述化合物具有通式III，所述通式III对应于其中R3、R4、R5以及R6相同并且表示氢原子的通式II的化合物：以及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，所述化合物选自包括以下各项的组：-1-环丙基-6-氟-4-氧代-7-(4-戊基哌嗪-1-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸；-1-环丙基-6-氟-7-(4-己基哌嗪-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸；-1-环丙基-6-氟-7-(4-辛基哌嗪-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸；-1-环丙基-6-氟-7-(4-壬基哌嗪-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸,-1-环丙基-7-(4-癸基哌嗪-1-基)-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸；-1-环丙基-6-氟-4-氧代-7-(4-十一烷基哌嗪-1-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸；-1-环丙基-7-(4-十二烷基哌嗪-1-基)-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸；-1-环丙基-6-氟-4-氧代-7-(4-十三烷基哌嗪-1-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸；-1-环丙基-6-氟-4-氧代-7-(4-十四烷基哌嗪-1-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸；-1-环丙基-6-氟-4-氧代-7-(4-十五烷基哌嗪-1-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸；-1-环丙基-6-氟-7-(4-十六烷基哌嗪-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸；-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-7-(4...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·奥布里，G·安奎庭，
申请(专利权)人：皮埃尔与玛丽·居里大学巴黎第六大学，
类型：发明
国别省市：法国;FR