一种地氯雷他定的制备方法技术

本发明专利技术提供一种收率90%以上、纯度99.9%以上的绿色合成地氯雷他定方法。通过在特定媒介物，即特定结构的离子液体内进行反应。离子液体可以单独作为媒介，也可以结合其他组分溶剂使用，而且可回收循环使用，绿色环保。后处理简单，后处理简单便捷。

Preparation method of desloratadine

The present invention provides one kind of green synthetic desloratadine method with yield of 90% and purity of more than 99.9%. By reacting in a specific medium, a specific structure of an ionic liquid. Ionic liquids can be used alone as a medium, and can also be used in combination with other components. Simple post-processing, simple and convenient post-processing.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物制备领域，具体涉及一种地氯雷他定的制备提纯步骤，提供一种高纯度地氯雷他定产品。
技术介绍
药品基本资料。中文名称：地氯雷他定；英文名称：Desloratadine；别名名称：8-氯-6,11-二氢-11-(4-哌啶烯基)-5H-苯并[5,6]环庚基[1,2-b]吡啶，脱羧氯雷他定；分子式：C19H19ClN2；分子量：310.82；CAS号：100643-71-8。为非镇静性的长效三环类抗组胺药,是氯雷他定的活性代谢物.具有选择性对抗外周H1受体的作用,且可抑制炎症介质的释放、超氧负离子的产生等作用.对H1受体的亲和作用是氯雷他定的10～20倍,且无镇静作用和抗胆碱能作用.用于成年人和12岁以上儿童的季节性过敏性鼻炎(SAR)、慢性特发性荨麻疹(CIU)及不明原因的荨麻疹现有技术多是通过如下的合成步骤制备地氯雷他定：即氯雷他定在酸或碱的条件下进行水解。US20080287481经过非常复杂的步骤最终得到HPLC纯度为99.9%的地氯雷他定，虽然在实验的量级上已经达到工业化的量级，但是冗长的操作步骤和精细的控制条件都给实际的生产带来非常大的困难，效率较低。WO03/086275同样是得到了HPLC纯度为99.96%的地氯雷他定，但是其主要经过两大步骤，首先酸水解-氨水调节pH等等处理，然后进行重结晶。步骤仍然比较复杂，对于实际生产来说仍然比较低效。WO2006/003479通过氢氧化钠的条件下水解氯雷他定然后分离产物进行结晶，以很少步骤的方式得到地氯雷他定，但是产物的HPLC纯度只有99.1%，这对于制药来说是不利的，步骤的减少是以牺牲纯度为代价的。EP1860105通过特殊的纯化方式也仅仅得到HPLC纯度为99.53%产品，而且并不涉及水解步骤。EP1862462的步骤同样较为复杂，最终产品纯度99.95%。可以看到，现有技术虽然对于氯雷他定水解制备地氯雷他定的方案有碱水解、酸水解结合不同方式的纯化，例如重结晶、吸附过滤等，但是都经过复杂的步骤并不能够非常简便地、高效地合成地氯雷他定。离子液体是仅由阴阳两种离子组成的有机液体，也称之为低温下的熔盐。离子液体具有低蒸汽压，良好的离子导电导热性，液体状态温度范围广和可设计性等优点。离子液体所具备的这些其他液体无法比拟的性质，给大部分传统化工反应提供了新的思路，特别是在绿色化学设计中的应用。离子液体具有许多特殊性质和表现，特别是不易挥发的性质引起了很多化学家的兴趣，正是由于这个性质使得大多数的离子液体成为非挥发，不易燃溶剂，这要比传统挥发且易燃的有机溶剂更具有安全性，且有利于环境保护。因此离子液体被认为与超临界CO2和双水相一起构成三大绿色溶剂。由于离子液体的设计性强，将其赋予不同的官能团就能够显示不不同的性能，例如可以设计成酸性、碱性、氧化性、还原性等。本专利技术提供一种通过离子液体制备地氯雷他定的方案，步骤简单，收率、纯度保持了较高的水准，而且过程更绿色环保，极其适合工业化的生产。
技术实现思路
本专利技术通过以下了离子液体实现本专利技术，具体所使用的离子液体结构如下阳离子部分X为本领域常见的离子液体阴离子，例如BF4-等；n为1-12的整数。适用于本专利技术的溶剂可以选用二氯甲烷、甲醇、乙醇、DMSO、DMF等常规的溶剂，也可以不使用溶剂，只在离子液体的条件下完成，如果使用较多离子液体的话。本专利技术反应后处理非常简单，无需通过现有技术的反复调节pH以及纯化、脱色等等操作，这都是源于离子液体的独特性质，可以作为溶剂同时作为碱性试剂，提供碱性的环境，具有一定吸附作用等等。产品的提取只需要相应于离子液体不容的溶剂进行简单的萃取和简单的后处理即可实现。合适的萃取溶剂为苯类溶剂，如甲苯、二甲苯；其他的可以为乙醚等。相比于现有制备方法，本专利技术可以绿色、高效地直接地氯雷他定。具体实施方式实施例1离子液体的制备取0.1mol的DBU（1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，CAS号6674-22-2）与0.05mol的1,4-二溴丁烷，二者溶于50mL甲醇后水浴加热至80℃反应过夜，减压旋蒸除去溶剂即可得到阴离子为溴的本专利技术离子液体[DBU-(CH2)4-DBU2+]2Br-。离子交换：[DBU-(CH2)4-DBU2+]2Br-溶于二氯甲烷，室温下滴加NaBF4的水溶液，继续反应6h，收集有机相即可得到[DBU-(CH2)4-DBU2+]·2BF4-。任选是否纯化，本专利技术可以再无需纯化基础上使用。实施例2将0.1mol氯雷他定原料溶解于20g的[DBU-(CH2)4-DBU2+]·2BF4-，水浴加热至80摄氏度，搅拌反应30min（无需回流等装置）；然后加入20mL甲苯继续搅拌10min，静置冷却分层，收集有机层，回收离子液体，氨水洗涤后，减压除去溶剂，即可得到地氯雷他定，计算收率98.5%，测试HPLC纯度99.98%。实施例3同实施例2，但是离子液体使用回收的[DBU-(CH2)4-DBU2+]·2BF4-，计算收率98.1%，测试HPLC纯度99.98%。上述只是示例性的具体实施方式，显然，在此基础上显而易见的变化都属于本专利技术的保护范围内。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种地氯雷他定的制备方法，其特征在于：取氯雷他定溶于离子液体中，加热至60‑80℃搅拌反应30‑60min后，加入甲苯继续搅拌10‑60min，然后冷却至室温，收集甲苯相，氨水洗涤后减压除去甲苯即得到地氯雷他定；其中，离子液体的通式结构如下其中，X‑为BF4‑。

【技术特征摘要】
1.一种地氯雷他定的制备方法，其特征在于：取氯雷他定溶于离子液体中，加热至60-80℃搅拌反应30-60min后，加入甲苯继续搅拌10-60min，然后冷却至室温，收集甲苯相，氨水洗涤后减压除去甲苯即得到地氯雷他定；其中，离子液体的通式结构如下其...

【专利技术属性】
技术研发人员：林王强，
申请(专利权)人：林王强，
类型：发明
国别省市：福建;35