一种头孢曲松钠和舒巴坦钠组合物、包含该组合物的药物制剂及其应用制造技术

本发明专利技术提供了一种由头孢曲松钠和舒巴坦钠组成的组合物、包含该组合物的药物制剂及其应用。所述组合物特征为X射线粉末衍射分析图谱中包含特定的衍射角。本发明专利技术的组合物药物制剂具有更好的抑菌活性和稳定性，因此非常适合用于细菌感染的治疗，特别适用于难治性的对多种抗生素（β‑内酰胺类、四环素类、大环内酯类、氟喹诺酮类或氨基糖苷类）耐药的淋病奈瑟菌所引起的泌尿生殖系统感染疾病的治疗。

A pharmaceutical preparation of ceftriaxone sodium and sulbactam sodium, compositions containing the same and its application

The present invention provides a composition, by ceftriaxone sodium and sulbactam sodium consisting of pharmaceutical formulations comprising the composition and its application. The composition is characterized by a X ray powder diffraction analysis comprising a specific diffraction angle. Composition of the pharmaceutical preparation of the invention has better antibacterial activity and stability, so it is very suitable for the treatment of bacterial infections, especially suitable for refractory to multiple antibiotics (beta lactams, tetracyclines, macrolides and quinolones and aminoglycosides) in treatment of urogenital diseases resistant Neisseria gonorrhoeae the infection caused by the.

【技术实现步骤摘要】
一种头孢曲松钠和舒巴坦钠组合物、包含该组合物的药物制剂及其应用
本专利技术涉及一种组合物，特别涉及一种由头孢曲松钠和舒巴坦钠组成的组合物。本专利技术还涉及包含该组合物的药物制剂及其应用。
技术介绍
头孢曲松（ceftriaxone）是第三代头孢菌素类抗生素，临床上常用其钠盐。头孢曲松钠对多种革兰氏阴性菌和部分革兰氏阳性菌（如大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、淋病奈瑟菌等）具有良好的抗菌活性，可用于治疗敏感菌所致的感染性疾病，但对耐甲氧西林金葡菌(MRSA)、阴沟肠杆菌等则不敏感，导致其使用受到一定的限制。舒巴坦是一种β-内酰胺酶抑制剂。现有技术中有人将舒巴坦钠和头孢曲松钠制成复方制剂，提高了头孢曲松的抗菌谱和对耐药菌的敏感性。药品质量稳定是保障人们安全用药的关键。要使头孢曲松钠和舒巴坦钠复方制剂相对于单方制剂具有更好药效，必然要求复方制剂药品质量稳定。但是，复方与单方相比，在制剂制备和药效作用等方面均呈现出较大的复杂性。通过研究发现，现有的头孢曲松钠和舒巴坦钠复方制剂，呈现出晶体形态不稳定的情况。CN102462684A报道，在低温、惰性气体条件下，头孢曲松钠、舒巴坦钠和冻干保护剂溶于70%的乙醇形成溶液后，加入pH调节剂，经冻干后可形成一种共晶粉，并能够在36个月内保持有效成分基本不降解。但是，该共晶粉毕竟含有头孢曲松钠、舒巴坦钠、冻干保护剂、pH调节剂等多种组分，可能会对原料药本身产生一定影响。通过研究发现，该共晶粉在含量方面虽然稳定，但是并没有形成一种稳定的晶体。这意味着其在晶体学意义上仍然是不稳定的。专利技术人期望通过深入的研究，改善头孢曲松钠与舒巴坦钠复方制剂的产品质量，延长药品有效期，提高药品的经济性和安全性。
技术实现思路
本专利技术的目的之一是提供一种由头孢曲松钠和舒巴坦钠组成的稳定组合物，以解决目前头孢曲松钠和舒巴坦钠复方制剂的稳定性差、药效差或者有效期短等问题。本专利技术的又一目的在于，提供一种包含由头孢曲松钠和舒巴坦钠组成的稳定组合物的药物制剂。本专利技术的再一目的在于，提供所述药物制剂在制备抗菌药物中的应用。专利技术人在改进复方制剂的制备工艺时，意外地得到了一种具有特定晶体形态的头孢曲松钠和舒巴坦钠组合物。本专利技术的一个技术方案是：一种由头孢曲松钠和舒巴坦钠组成的组合物，在其X射线粉末衍射分析图谱中，包含以下衍射角：11.2±0.2°、14.3±0.2°、17.8±0.2°、19.3±0.2°、21.2±0.2°、22.8±0.2°和/或23.8±0.2°。优选地，本专利技术所述的组合物在其X射线粉末衍射分析图谱中还可以包含以下衍射角：12.6±0.2°、16.7±0.2°、18.4±0.2°、20.0±0.2°、20.4±0.2°和/或28.0±0.2°。本专利技术的另一技术方案是：一种由头孢曲松钠和舒巴坦钠组成的组合物，在其X射线粉末衍射分析图谱中包含以下晶面间距：7.9±0.2Å、6.2±0.2Å、5.0±0.2Å、4.6±0.2Å、4.2±0.2Å、3.9±0.2Å和/或3.7±0.2Å。优选地，本专利技术所述的组合物在其X射线粉末衍射分析图谱中还包含以下晶面间距：7.1±0.2Å、5.3±0.2Å、4.8±0.2Å、4.4±0.2Å、4.3±0.2Å和/或3.2±0.2Å。本专利技术的组合物是一种结晶性物质（晶体）。X射线粉末衍射分析是本领域中鉴别晶体的权威手段，在进行X射线粉末衍射分析所得图谱中，低2θ角处、高晶面间距处、形态清晰完整、强度较大的峰往往更能反映出晶体的特征性。另外，由于样品的择优取向等问题，单独的特征峰峰高、峰面积等参数往往不具有特征性，不能单独用作对晶体的表征。专利技术人按照晶体学的普遍原则，选取了一系列具有特征性的2θ角和晶面间距，能够科学地表征出本专利技术的组合物。优选地，本专利技术的组合物，在进行红外吸收光谱分析时，可以在以下波数±5cm-1处具有吸收峰：3255、1742、1604、1539、1398、1302、1198、1124、1032、897、804、600和479。更优选地，本专利技术所述的组合物在进行红外吸收光谱分析时，还可以在以下波数±5cm-1处具有吸收峰：3441、3116、2938、1500和1099。优选地，本专利技术的组合物，在进行差示扫描量热分析时，显示在269.6±0.5℃处具有放热峰。对于晶体的表征而言，红外吸收光谱分析和差示扫描量热分析的准确性可能不如X射线粉末衍射分析，但它们是物质鉴别的两种常用手段，因此，对于本专利技术的组合物的表征可以起到参考的作用。本专利技术的组合物，可以通过以下方法制备得到：取头孢曲松钠原料和舒巴坦钠原料，研磨至粒度为25μm~88μm，混合均匀。优选地，所述的粒度可以是25μm~47μm、38μm~62μm或58μm~88μm。优选地，本专利技术所述的研磨可以是先将头孢曲松钠原料和舒巴坦钠原料分别研磨后，再共同研磨；也可以是直接将头孢曲松钠原料和舒巴坦钠原料共同研磨。优选地，本专利技术所述的粒度可以是指中位粒径分布D50。优选地，本专利技术所述的研磨可使用球磨机进行。优选地，本专利技术所述的混合可以是采用单锥螺带式混合机进行的。更优选地，所述单锥螺带式混合机的转速可以是每分钟25～40转，混合时间可以是10～25分钟。在制备本专利技术的组合物时，专利技术人采用研磨方法。在研磨过程中，物理作用力促使头孢曲松钠和舒巴坦钠充分接触，并直接或间接地影响物质的微观空间结构。专利技术人发现，特定的研磨程度对于产物十分重要，在某些情况下得到的产物其结晶度偏低，而通过规定研磨后产物的粒径则可在一定程度上实现对研磨程度的控制。例如，可以在研磨时选用不同目数的筛网，也可在研磨后用特定目数的筛网对产物进行筛分。产物的粒径可使用本领域通常的方法进行测定。虽然列举了一种本专利技术组合物的制备方法，但并不排除还有其他方法可以得到本专利技术的组合物。另外，为了简化制药过程，使后续制备药物制剂时更加方便，还可以预先使本专利技术组合物中的两种组分保持在一定的比例。优选地，本专利技术的组合物中，头孢曲松钠（按头孢曲松计）和舒巴坦钠（按舒巴坦计）的比例（质量比），可以为1：1~8：1。在本专利技术的一些实例中，比例优选为1：1、2：1、3：1、4：1、5：1、6：1、7：1或8：1。更优选地，本专利技术的组合物中，头孢曲松钠（按头孢曲松计）和舒巴坦钠（按舒巴坦计）的比例为1：1~4：1。虽然例举了组分的一些比例，但并不排除使用其他的比例可以得到本专利技术的组合物。对于组合物而言，上述各种优选技术方案中的技术特征可以自由组合，均属于本专利技术的组合物的范畴。本专利技术的又一技术方案是：一种含有本专利技术组合物的药物制剂。优选地，本专利技术的药物制剂中可以是以本专利技术中的组合物为活性成分。优选地，本专利技术的药物制剂中还可以含有药学上所接受的辅料。优选地，本专利技术的药物制剂可以是粉针剂或注射液，其中粉针剂可以是无菌粉针或冻干粉针。优选地，本专利技术的药物制剂中，头孢曲松钠（按头孢曲松计）和舒巴坦钠（按舒巴坦计）的比例（质量比），可以为1：1~8：1。在本专利技术的一些实例中，比例优选为1：1、2：1、3：1、4：1、5：1、6：1、7：1或8：1。更优选地，本专利技术的药物制剂中，头孢曲松钠（按头孢曲松计）和舒巴坦钠（按舒巴坦计）的比例可以是1：1~4：1。对于药物制剂而言，上述各种优选本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由头孢曲松钠和舒巴坦钠组成的组合物，在其X射线粉末衍射分析图谱中，包含以下衍射角：11.2±0.2°、14.3±0.2°、17.8±0.2°、19.3±0.2°、21.2±0.2°、22.8±0.2°和/或23.8±0.2°。

【技术特征摘要】
1.一种由头孢曲松钠和舒巴坦钠组成的组合物，在其X射线粉末衍射分析图谱中，包含以下衍射角：11.2±0.2°、14.3±0.2°、17.8±0.2°、19.3±0.2°、21.2±0.2°、22.8±0.2°和/或23.8±0.2°。2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，在其X射线粉末衍射分析图谱中，还包含以下衍射角：12.6±0.2°、16.7±0.2°、18.4±0.2°、20.0±0.2°、20.4±0.2°和/或28.0±0.2°。3.一种由头孢曲松钠和舒巴坦钠组成的组合物，其特征在于，在其X射线粉末衍射分析图谱中，包含以下晶面间距：7.9±0.2Å、6.2±0.2Å、5.0±0.2Å、4.6±0.2Å、4.2±0.2Å、3.9±0.2Å和/或3.7±0.2Å。4.如权利要求3所述的组合物，其特征在于，在其X射线粉末衍射分析图谱中，还包含以下晶面间距：7.1±0.2Å、5.3±0.2Å、4.8±0.2Å、4.4±0.2Å、4.3±0.2Å和/或3.2±0.2Å。5.如权利要求1~4任一项所述的组合物，其特征在于，其在红外吸收光谱中，在以下波数±5cm-1处具有吸收峰：3255、1742、1604、1539、1398、1302、1198、1124、1032、897、804、600和479。6.如权利要求1~4任一项所述的组合物，其特征在于，其在红外吸收光谱中，还在以下波数±5cm-1处具有吸收峰：3441、3116、2938、1500和1099。7...

【专利技术属性】
技术研发人员：不公告发明人，
申请(专利权)人：湘北威尔曼制药股份有限公司，广州威尔曼新药研发有限公司，南京康福顺药业有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南,43