阿莫西林钠舒巴坦钠药物组合物制剂制造技术

本发明专利技术提供一种注射用阿莫西林钠舒巴坦钠及其冻干粉针剂的制备方法，以及注射用的阿莫西林钠和舒巴坦钠的分离纯化方法。本发明专利技术采用高速逆流色谱，以三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、水配制构成固定相、流动相的溶剂体系，对阿莫西林钠和舒巴坦钠进行分离纯化，得到注射用的阿莫西林钠和舒巴坦钠，所得产品纯度可达９８％以上，所制得的注射剂具有改善的稳定性。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术提供一种注射用的阿莫西林钠和舒巴坦钠的分离纯化方法，以及 阿莫西林钠舒巴坦钠粉针剂的制备方法。属于医药领域。技术背景阿莫西林系杀菌性广谱抗生素，舒巴坦钠系不可逆的广谱e—内酰胺酶 抑制剂，可有效地抑制耐药菌产生的e—内酰胺酶。临床上许多革兰阳性和 革兰阴性细菌产生p—内酰胺酶，此酶可使阿莫西林失去抗菌活性。由于舒 巴坦钠的存在，可使阿莫西林免遭p—内酰胺酶的破坏，从而使己对阿莫西林 耐药并产生p—内酰胺酶的细菌，仍然对阿莫西林敏感。本品为杀菌性抗生 素，在临床上能杀灭多种革兰阳性和革兰阴性细菌，特别是对产生e—内酰 胺酶的耐药菌有疗效。阿莫西林钠和舒巴坦钠的联合用药，适用于呼吸系统感染、泌尿生殖道 感染、严重系统感染、耳鼻喉感染、皮肤及软组织感染及其他感染等。本品临床用量大，疗效确切，市场前景好。本品和大多数头孢菌素类抗 生素一样，其制剂都是由阿莫西林钠和舒巴坦钠无菌原料分装或冻干制得。 大多数阿莫西林钠和舒巴坦钠存在纯度低，溶解后可见异物多，水溶液极不 稳定的问题。高速逆流色谱(High-Speed Countercurrent Chromatography)是一种连续高效的液-液分配色谱分离技术，由于采用液态固定相而不需要固体支撑物，因 而避免了因不可逆吸附引起的样品损失、失活变性等，在近20 30年发展十 分迅速。但现有技术尚未有将高速逆流色谱用于阿莫西林钠和舒巴坦钠的分 离纯化的报导，也没有提供应用高速逆流色谱制备阿莫西林钠舒巴坦钠冻干 粉针剂的报道。
技术实现思路
本专利技术的目的之一在于提供一种注射用的阿莫西林钠和舒巴坦钠的分离纯化方法，以提高阿莫西林钠和舒巴坦钠的注射剂稳定性。本专利技术的目的之二在于提供一种阿莫西林钠舒巴坦钠粉针剂的制备方法，用这种方法制备的粉针剂稳定性好。为实现上述专利技术目的，本专利技术技术方案如下-本专利技术提供一种阿莫西林钠舒巴坦钠注射剂的制备方法，其特征在于包 括阿莫西林钠或者舒巴坦钠的原料用高速逆流色谱进行纯化的步骤，其中所 述高速逆流色谱的条件为以三氯甲烷、甲醇、水和乙酸乙酯配制构成固定相、 流动相的溶剂体系，上相为固定相，下相为流动相，使高速逆流色谱仪整个 柱体中充满固定相，再将流动相泵入柱内，阿莫西林钠或者舒巴坦钠的原料 用流动相作为溶剂溶解后由进样阀进样。上述所述的方法，其中所述溶剂体系中三氯甲烷、甲醇、水和乙酸乙酯 的用量体积比是1 3: 0.8 2.5: 1.2 2: 1;更加优选所述溶剂体系中三氯 甲烷、甲醇、水和乙酸乙酯的用量体积比为2: 1: 1.5: 1。本专利技术上述所述的方法，高速逆流色谱的主机转速、流速等，没有特别 限制。作为本专利技术具体实施方式，本专利技术优选将固定相和流动相超声脱气后，先用固定相充满整个柱体，然后开启高速逆流色谱仪，转速为1000 2000rpm， 以1.0 2.0ml/min流速将流动相泵入柱内，待整个体系建立动态平衡后，再 进行进样。更加优选高速逆流色谱的主机转速为1500rpm，以1.5ml/min的流 速将流动相泵入柱内。本专利技术上述所述方法，可以制得纯度至少在98%以上的注射用阿莫西林 钠和注射用舒巴坦钠。所制得的注射用阿莫西林钠和注射用舒巴坦钠，可以 根据需要配制成各种注射剂。作为本专利技术优选方案，所述方法，其中所述的 注射剂为冻干粉针，阿莫西林钠或者舒巴坦钠的原料用高速逆流色谱分离， 分别收集阿莫西林钠98%以上部分和舒巴坦钠98%以上部分，冷冻干燥、粉 碎后，按比例进行无菌分装。如果需要，上述所述的方法，其中收集到的98%以上部分，在进行冷冻 干燥前，先用活性炭脱色，然后用微孔滤膜(例如0.22um微孔滤膜)过滤除 菌，再进行冷冻千燥，制成粉针剂。本专利技术上述所述的方法，其中所述注射剂中阿莫西林钠和舒巴坦钠的重一定比例混合。作为优选方式，所述注射剂中阿莫 西林钠和舒巴坦钠的重量比为(1 2) : (1 2);更优选阿莫西林钠和舒巴 坦钠的重量比为2:1。其中，上述所述方法中，所述冻干粉针的制剂规格，可以根据需要确定，本专利技术优选每瓶装量为0.375g 3.0g。进一步地，本专利技术还提供一种注射用阿莫西林钠或者注射用舒巴坦钠的 纯化方法，其特征在于包括阿莫西林钠或者舒巴坦钠的原料用高速逆流色谱 进行纯化的步骤，其中所述高速逆流色谱的条件为以三氯甲烷、甲醇、水和 乙酸乙酯配制构成固定相、流动相的溶剂体系，上相为固定相，下相为流动 相，使高速逆流色谱仪整个柱体中充满固定相，再将流动相泵入柱内，阿莫 西林钠或者舒巴坦钠的原料用流动相作为溶剂溶解后由进样阀进样。上述所述方法，其中所述溶剂体系中三氯甲烷、甲醇、水和乙酸乙酯的用量体积比为1 3: 0.8 2.5: 1.2 2: 1;优选所述溶剂体系中三氯甲烷、 甲醇、水和乙酸乙酯的用量体积比为2: 1: 1.5: 1。作为本专利技术具体实施方式，本专利技术优选将固定相和流动相超声脱气后，先用固定相充满整个柱体，然后开启高速逆流色谱仪，转速为1000 2000rpm， 以1.0 2.0ml/min流速将流动相泵入柱内，待整个体系建立动态平衡后，再 进行进样；优选转速为1500rpm，以1.5ml/min的流速将流动相泵入柱内。本专利技术采用高速逆流色谱，以三氯甲垸、乙酸乙酯、甲醇、水配制构成 固定相、流动相的溶剂体系，对阿莫西林钠和舒巴坦钠进行分离纯化，得到 注射用阿莫西林钠和舒巴坦钠，所得产品纯度至少在98%以上，所制得的注 射剂具有改善的稳定性。本发朋的优点是1、 本专利技术采用了高速逆流色谱分离方法，高速逆流色谱技术避免了因 吸附作用引起的样品损失、样品组分的化学变性，分离效能与容量可以与制 备HPLC相比，而且一般不存在峰的拖尾现象。2、 釆用高速逆流色谱纯化方法，使原料的纯度得到很大的提高，产品 纯度至少达到98%以上，而且纯化过程无污染，便于工业连续化生产。3、 本方法纯化阿莫西林钠和舒巴坦钠的有效理论塔板数为1300 2500，具有分离高效、快速、分离量大、样品无损失、回收率高、分离环境温和、节约溶剂等特点。4、除去了很多水不溶性杂质，提高了在水中的溶解性。 本专利技术提供的制备阿莫西林钠舒巴坦钠粉针剂的方法，制备的粉针剂纯度高，溶解性好，性质稳定。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作进一步说明，以助于理解本专利技术的内容。下面的实施例中所用的阿莫西林钠和舒巴坦钠原料，均由山东瑞阳制药 有限公司提供，纯度分别为96.1%和95.9%。 实施例l使用半制备型高速逆流色谱仪，配有恒流泵，15ml进样阀，聚四氟乙 烯柱，柱体积为200ml， UV紫外检测器。将体积比为2: h 1.5: 1三氯甲烷、 甲醇、水、乙酸乙酯混溶于分液漏斗中，摇匀后静置分层，取其上层溶液(上 相)为固定相，下层溶液(下相)为流动相，超声脱气后，先用固定相充满 整个柱体，然后开启高速逆流色谱仪，调整主机转速为1500rpm，以1.5ml/min 的流速将流动相泵入住内，待整个体系建立动态平衡后，将阿莫西林钠原料 溶于下相中，由进样阀进样，然后根据检测器紫外图谱，收集98%以上部分， 活性炭脱色，0.22um微孔滤膜过滤除菌后，冷冻干燥，得纯化原料粉。经HPLC分析，阿莫西林钠的纯度为99.2%，有本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种阿莫西林钠舒巴坦钠注射剂的制备方法，其特征在于包括阿莫西林钠或者舒巴坦钠的原料用高速逆流色谱进行纯化的步骤，其中所述高速逆流色谱的条件为以三氯甲烷、甲醇、水和乙酸乙酯配制构成固定相、流动相的溶剂体系，上相为固定相，下相为流动相，使高速逆流色谱仪整个柱体中充满固定相，再将流动相泵入柱内，阿莫西林钠或者舒巴坦钠的原料用流动相作为溶剂溶解后由进样阀进样。

【技术特征摘要】
1、一种阿莫西林钠舒巴坦钠注射剂的制备方法，其特征在于包括阿莫西林钠或者舒巴坦钠的原料用高速逆流色谱进行纯化的步骤，其中所述高速逆流色谱的条件为以三氯甲烷、甲醇、水和乙酸乙酯配制构成固定相、流动相的溶剂体系，上相为固定相，下相为流动相，使高速逆流色谱仪整个柱体中充满固定相，再将流动相泵入柱内，阿莫西林钠或者舒巴坦钠的原料用流动相作为溶剂溶解后由进样阀进样。2、如权利要求1所述的方法，其特征在于所述溶剂体系中三氯甲烷、甲醇、水和乙酸乙酯的用量体积比为1～3∶0.8～2.5∶1.2～2∶1；优选所述溶剂体系中三氯甲烷、甲醇、水和乙酸乙酯的用量体积比为2∶1∶1.5∶1。2、 如权利要求l所述的方法，其特征在于所述溶剂体系中三氯甲垸、甲醇、水 和乙酸乙酯的用量体积比为1 3: 0.8 2.5: 1.2 2: 1;优选所述溶剂体系中三氯 甲烷、甲醇、水和乙酸乙酯的用量体积比为2: 1: 1.5: 1。3、 如权利要求1一2所述的方法，其特征在于固定相和流动相超声脱气后，先用固定相充满整个柱体，然后开启高速逆流色谱仪，转速为1000 2000rpm，以1.0 2.0ml/min流速将流动相泵入柱内，待整个体系建立动态平衡后，再进行进样；优 选转速为1500rpm，以1.5ml/min的流速将流动相泵入柱内。4、 如权利要求1一3所述的方法，其中所述的注射剂为冻干粉针，阿莫西林钠或者 舒巴坦钠的原料用高速逆流色谱分离，分别收集阿莫西林钠98%以上部分和舒巴 坦钠98%以上部分，冷冻干燥、粉...

【专利技术属性】
技术研发人员：邱民，
申请(专利权)人：海南百那医药发展有限公司，
类型：发明
国别省市：66[中国|海南]