含有哌拉西林的组合物、其药物制剂及其应用制造技术

本发明专利技术提供了一种含有哌拉西林的组合物，该组合物中含有哌拉西林，还含有一定比例的氨苄西林和舒巴坦。本发明专利技术还提供了其药物制剂和应用。本发明专利技术的组合物和药物制剂可显著抑制耐药性鲍曼不动杆菌，特别是对碳青霉烯类抗生素或对头孢哌酮舒巴坦耐药的鲍曼不动杆菌感染能起到很好的治疗作用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含有哌拉西林的组合物、其药物制剂及其应用
本专利技术涉及一种含有哌拉西林的组合物及其应用。
技术介绍
鲍曼不动杆菌是一种重要的致病菌，可引起呼吸、血液、腹腔、中枢神经、泌尿和皮肤软组织等系统的感染。据中国细菌耐药性监测(CHINET)2016年报告显示，鲍曼不动杆菌是呼吸道标本中占比最高的病原菌，提示该菌在呼吸道疾病中具有非常重要的影响。特别对于长期住院的危重病人，鲍曼不动杆菌引起的肺部感染已成为重要的致死原因。另外，在所有临床分离菌中，鲍曼不动杆菌的占比也高达10.8％，仅次于大肠杆菌和肺炎克雷伯菌。一直以来，培南类碳青霉烯抗生素对鲍曼不动杆菌感染具有较好的作用。但随着广泛使用，出现了多重耐药和广泛耐药，很多鲍曼不动杆菌已经对培南类缺乏敏感性。临床上其他的药物治疗选择还有多粘菌素、头孢哌酮舒巴坦等。但多粘菌素较强的肾毒性限制了其应用，而头孢哌酮舒巴坦对鲍曼不动杆菌的耐药性问题也日益凸显。据2010年CHINET报告显示，鲍曼不动杆菌对头孢哌酮舒巴坦的耐药率为30％，而2016年报告显示这一比例已经增长到43％。因此，对于更加安全有效的治疗耐药性鲍曼不动杆菌感染的药物，存在迫切的临床需求。
技术实现思路
本专利技术的目的是解决鲍曼不动杆菌的耐药性问题，特别是鲍曼不动杆菌对头孢哌酮舒巴坦耐药的问题。细菌的耐药是一个复杂的问题，耐药的机制包括细菌产生药物灭活酶、细菌改变药物作用靶点、细菌细胞膜通透性的改变、细菌胞内外排泵的过度表达等。哌拉西林是临床常用的青霉素类抗菌药。但是据报道，鲍曼不动杆菌对哌拉西林的耐药率也已经达到70％以上。然而意外地是，专利技术人通过研究得到一种含有哌拉西林和其他组分的组合物，该组合物对鲍曼不动杆菌具有非常好的抗菌作用，从而实现了本专利技术的目的。本专利技术提供了一种含有哌拉西林的组合物，所述组合物中还含有氨苄西林和舒巴坦，其中哌拉西林、氨苄西林和舒巴坦的重量比为200-400:0.02-6:100。优选地，本专利技术中组合物中，哌拉西林、氨苄西林和舒巴坦的重量比可以是200-400:0.02-3:100，进一步优选可以是200:0.02-3:100、300:0.02-3:100、或400:0.02-3:100。另一种优选方案为本专利技术组合物中哌拉西林、氨苄西林和舒巴坦的重量比可以是200-400:0.04-6:100，进一步优选可以是200:0.04-6:100、300:0.04-6:100、或400:0.04-6:100。优选地，本专利技术的组合物由哌拉西林、氨苄西林和舒巴坦组成。本专利技术还提供了一种药物制剂，该药物制剂中含有本专利技术的组合物。优选地，所述的药物制剂可以是注射剂。进一步优选地，所述注射剂可以是干粉形式，也可以是用溶剂溶解后所配制成的溶液形式。所述的干粉形式可以是无菌粉针或冻干粉针。所述的溶剂可以是适宜临床使用的常规溶剂，例如葡萄糖水溶液或氯化钠水溶液等。本专利技术的组合物或药物制剂可以通过本领域常规方法进行制备得到。本专利技术还提供了一种细菌感染疾病的治疗方法，所述方法包括使用本专利技术所述的组合物或药物制剂。或者是，本专利技术还提供了一种本专利技术所述组合物或药物制剂在制备治疗细菌感染疾病方面的应用。优选地，所述的细菌为耐药性鲍曼不动杆菌。进一步优选地，所述的耐药是指对头孢哌酮舒巴坦耐药。需要说明的是，本专利技术中的“哌拉西林”、“氨苄西林”或“舒巴坦”等名称是一种统称，即哌拉西林、氨苄西林或舒巴坦可以是指它们的游离酸、盐、多晶型物、水合物或溶剂化物等不同的形式。例如常见的有哌拉西林酸((2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[(R)-2-(4-乙基-2,3-二氧代-1-哌嗪甲酰氨基)-2-苯乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸)、哌拉西林钠((2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[(R)-2-(4-乙基-2,3-二氧代-1-哌嗪甲酰氨基)-2-苯乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐)、氨苄西林酸((2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸)、氨苄西林钠((2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐)、舒巴坦酸((2S,5R)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸-4,4-二氧化物)、舒巴坦钠((2S,5R)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸钠-4,4-二氧化物)等。本专利技术中的药物制剂是指按照一定的剂型要求所制成的，可以直接提供给使用对象使用的药品。本专利技术中的组合物中可以含有一定含量的水分或杂质。本专利技术的药物制剂中可以含有一定含量的辅料。本专利技术的哌拉西林组合物中使用一定量的舒巴坦和氨苄西林以改善鲍曼不动杆菌的耐药性。虽然现有技术中含有舒巴坦的制剂也用于鲍曼不动杆菌感染的治疗，但一般认为是舒巴坦本身所起的作用。而本专利技术首次发现组合物中少量的氨苄西林对于抗耐药性的鲍曼不动杆菌起到了不同寻常的增效作用。其机制可能是，氨苄西林分子通过首先进攻耐药菌，使细胞膜通透性增加，增加了其他药物在细胞内的机率和浓度。本专利技术的组合物和制剂可用于临床上治疗耐药性鲍曼不动杆菌引起的感染性疾病，特别是当鲍曼不动杆菌对头孢哌酮舒巴坦等药物耐药后仍然能起到治疗效果，具有显著的技术效果和临床优势。具体实施方式下面用实施例对本专利技术进行进一步阐述，但并不用于限制本专利技术的技术方案和技术效果。实施例1 哌拉西林组合物的制备取哌拉西林钠(以哌拉西林酸计1000g)、氨苄西林钠(以氨苄西林酸计0.1g)和舒巴坦钠(以舒巴坦酸计500g)，用单锥螺带式混合机将三种物料充分混合均匀，得到一种组合物。取一部分组合物在无菌条件进行分装，得到干粉形式的注射剂(无菌粉针)。另取一部分组合物用100倍量(ml/g)的0.9％氯化钠水溶液溶解，分装，得溶液形式的注射液。实施例2 哌拉西林组合物的制备取哌拉西林酸1000g、氨苄西林酸0.3g和舒巴坦酸500g，用含有343g碳酸氢钠的水溶液溶解后，冻干，分装，得到一种含组合物的干粉形式注射剂(冻干粉针)。实施例3-6 哌拉西林组合物的制备实施例3-6的操作与实施例1相似，哌拉西林和舒巴坦的量与实施例1相同，不同的是各实施例中氨苄西林的用量逐渐增多，分别为1g、3g、10g和15g。对比例1-2对比例1-2的操作与实施例1相似，哌拉西林和舒巴坦的量与实施例1相同，不同的是对比例1-2中氨苄西林的用量分别为60g和200g。对比例3对比例3的操作与实施例1相似，哌拉西林和舒巴坦的用量与实施例1相同，不同的是未使用氨苄西林。实施例7-8 哌拉西林组合物的制备实施例7-8的操作与实施例1相似，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含有哌拉西林的组合物，所述组合物中还含有氨苄西林和舒巴坦，其中哌拉西林、氨苄西林和舒巴坦的重量比为200-400:0.02-6:100。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】一种含有哌拉西林的组合物，所述组合物中还含有氨苄西林和舒巴坦，其中哌拉西林、氨苄西林和舒巴坦的重量比为200-400:0.02-6:100。


根据权利要求1所述的组合物，其中哌拉西林、氨苄西林和舒巴坦的重量比为200-400:0.02-3:100，或200-400:0.04-6:100。


根据权利要求1所述的组合物，该组合物由哌拉西林、氨苄西林和舒巴坦组成。


一种药物制剂，含有权利要求1-3中任一所述的组合物。


根据权利要求4所述的药物...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙天宇，
申请(专利权)人：湘北威尔曼制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南;43