一种由青霉素钾制备氨苄西林的方法技术

本发明专利技术涉及一种由青霉素钾制备氨苄西林的方法，属于制药技术领域。本发明专利技术所述由青霉素钾制备氨苄西林的方法，青霉素钾在青霉素酰化酶的作用下裂解为6‑APA和苯乙酸，将该裂解液用二氯甲烷萃取，使得6‑APA与苯乙酸分离。萃取水相加入氨水，将料液pH调为中性，脱除二氯甲烷，所得的料液进行纳滤浓缩，浓缩液与D‑苯甘氨酸甲酯盐酸盐在阿莫西林合成酶的作用下合成氨苄西林。克服了由裂解液经萃取后所得6‑APA溶解液中残留的苯乙酸对合成酶酶活存在抑制作用，6‑APA溶解液中6‑APA的浓度高，萃取过程中有色杂质少，不影响氨苄西林产品的质量，易于在生产上得到应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种制备氨苄西林的方法，尤其涉及一种由青霉素钾制备氨苄西林的方法，属于制药

技术介绍
氨苄西林的合成方法有化学法和酶法。化学法合成氨苄西林需要基团的保护和去保护等步骤，反应过程中需要使用大量的有机试剂且反应条件比较苛刻。现已被反应条件温和、环境友好的酶法工艺所替代。酶法合成氨苄西林工艺中需要将6-APA固体用碱溶解得到6-APA溶解液，该6-APA溶解液与D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐的溶解液分别投入到装有青霉素G酰化酶的反应罐中进行反应合成氨苄西林。裂解液经过萃取、结晶、洗涤和干燥得到6-APA干粉，裂解液为青霉素钾在裂解酶的作用下，得到含有6-APA和苯乙酸的水溶液。在6-APA干粉的生产过程中裂解液经过萃取后所得的水相，6-APA以溶液的形式存在，可将该液体直接用于氨苄西林的合成，省去了6-APA的结晶、洗涤、干燥和合成氨苄西林过程中6-APA的溶解步骤。中国专利(申请号：201510641504.6)报道了全水相直通制备阿莫西林或氨苄西林的方法。本专利技术中采用固定化青霉素G酰化酶(PGA-6)对青霉素G提取液进行裂解，得到的裂解液经过酸化，使得苯乙酸和6-APA得以分离。将含有6-APA的水相用F-Z-001大孔吸附树脂处理，去除水相中残留的苯乙酸。用该水相与D-对羟基苯甘氨酸甲酯或D-苯甘氨酸甲酯在阿莫西林合成酶的作用下，合成阿莫西林或氨苄西林。用直通工艺合成氨苄西林存在：(1)由裂解液经萃取后所得6-APA溶解液中残留的苯乙酸对合成酶酶活存在抑制作用，(2)6-APA溶解液中6-APA的浓度较低，(3)由滤液经过直通工艺制备6-APA，所得的萃取水相中含有一定量的有色杂质，会对氨苄西林的产品质量产生影响等问题。使得直通法合成氨苄西林的工艺在生产上难以得到应用。
技术实现思路
为克服现有技术之缺陷，本专利技术提供一种由青霉素钾制备氨苄西林的方法，该方法具有易于产业化等优点。本专利技术所述技术问题是由以下技术方案实现的。一种由青霉素钾制备氨苄西林的方法，包括如下步骤：(1)青霉素钾裂解称取10kg青霉素钾，加入一定量的纯化水，使得青霉素钾的浓度为6-12％，然后加入一定量的青霉素G酰化酶，酶活为150-160u/g，加酶量为0.09-0.11Mu/十亿青霉素效价；开启搅拌，向料液中加入2.5-3.5mol/L氨水，控制料液的pH为7.80-8.50，控制反应温度为27-35℃；在不加氨水的条件下，料液的pH在5-10min内保持不变，停止反应，将料液与青霉素G酰化酶分离，得到青霉素钾裂解液；(2)萃取将步骤(1)所得的青霉素钾裂解液进行降温，当温度降至2-15℃时，向青霉素钾裂解液中加入二氯甲烷，二氯甲烷的温度低于5℃，二氯甲烷的加入量(mL)为青霉素钾裂解液体积(mL)的30-100％，搅拌条件下，加入质量浓度为20-30％盐酸，调节料液的pH为0.8-1.5，搅拌5min，静止分相，分出二氯甲烷相，该二氯甲烷相用于回收苯乙酸；向所得水相中加入二氯甲烷，二氯甲烷的温度低于5℃，二氯甲烷的加入量(mL)为青霉素钾裂解液体积(mL)的30-100％，进行二次萃取和三次萃取，最终得到含有6-APA的萃取水相；(3)碱化向步骤(2)所得萃取水相中加入质量浓度为10-20％氨水，调节料液的pH为6.5-8.0；(4)脱溶媒在室温条件下，将步骤(3)所得碱化后的萃取水相减压脱除残留的二氯甲烷，真空度≥0.085MPa，脱除15-30min；(5)纳滤浓缩将步骤(4)所得脱溶媒的萃取水相进行纳滤浓缩，进膜压力≤3.0MPa，温度为5-15℃，浓缩倍数为2.0-2.5倍，纳滤膜的截留分子量为200，得纳滤浓缩液，备用；(6)酶合成称取一定量的D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐，向其中加入1L步骤(5)所得的纳滤浓缩液，搅拌均匀，将该混合物投入到装有阿莫西林合成酶的反应罐中，D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐与6-APA的投料摩尔比为1.02；反应罐投入阿莫西林合成酶的重量为6-APA重量的1.0-1.8倍；开启搅拌，控制料液温度为15-21℃，用质量浓度为6-10％氨水和质量浓度为10-20％盐酸控制料液的pH为6.10-6.40；反应过程中检测料液中6-APA的浓度，当6-APA的浓度低于1.0g/L时，停止反应，将料液与酶进行分离，得到氨苄西林粗品；(7)酸化溶解在搅拌下，向氨苄西林粗品中加入质量浓度为20-30％盐酸，使氨苄西林完全溶解，料液pH为0.8-1.2，过滤；(8)结晶在降温条件下，向氨苄西林溶解液中加入质量浓度为6-10％氨水，控制料液pH为4.8-5.2，在降温的条件下养晶90-120min；(9)抽滤、洗涤和干燥对氨苄西林结晶液进行抽滤，分别用纯化水和丙酮进行洗涤，然后将阿莫西林湿粉置于真空干燥箱中进行干燥，温度为40-60℃，真空度≥0.085MPa，干燥结束后，得到氨苄西林干粉。上述由青霉素钾制备氨苄西林的方法，所述步骤(1)中，裂解时青霉素钾的浓度为8-10％，裂解时控制料液的pH为8.0-8.2，控制料液的温度为28-32℃。上述由青霉素钾制备氨苄西林的方法，所述步骤(2)中，萃取过程中二氯甲烷的加入量为裂解液体积的50％，萃取3次，所用盐酸浓度为30％，料液温度降温至2-5℃。上述由青霉素钾制备氨苄西林的方法，所述步骤(3)中，碱化过程所用氨水浓度为20％，调节料液的pH为7.0-7.5。上述由青霉素钾制备氨苄西林的方法，所述步骤(5)中，料液温度控制在5-10℃。上述由青霉素钾制备氨苄西林的方法，所述步骤(6)中，在氨苄西林合成过程中，投入阿莫西林合成酶的重量为6-APA重量的1.5-1.8倍，反应温度为19-21℃，反应pH为6.20-6.40。本专利技术针对直通法合成氨苄西林存在的上述问题，提供了一种低成本合成氨苄西林的直通工艺，即由青霉素钾制备氨苄西林的方法。本专利技术所述由青霉素钾制备氨苄西林的方法，用工业盐进行裂解，得到的裂解液中有色杂质较少，保证了氨苄西林的产品质量。选用二氯甲烷对裂解液进行萃取，进行多次萃取，降低萃取水相中苯乙酸的残留，减轻苯乙酸对合成酶的抑制作用。同时由于二氯甲烷的沸点较低，可以在较低的温度下将其脱除，避免较高温度下6-APA的降解，同时避免溶媒残留对酶活的影响。低浓度的6-APA萃取液可以用纳滤膜进行浓缩，提高6-APA溶解液的浓度，以满足氨苄西林合成对6-APA浓度的要求。与现有技术相比，本专利技术的优点在于：克服了由裂解液经萃取后所得6-APA溶解液中残留的苯乙酸对合成酶酶活存在抑制作用，6-APA溶解液中6-APA的浓度高，萃取过程中有色杂质少不影响氨苄西林产品的质量，易于在生产上得到应用。附图说明图1为由由青霉素钾制备氨苄西林的工艺流程。具体实施方式下面结合具体实施方式对本专利技术作进一步详细说明。实施例1本专利技术所述由青霉素钾制备氨苄西林的方法(1)青霉素钾裂解称取10kg青霉素钾，加入100L的纯化水，搅拌，溶解，使得青霉素钾完全溶解，质量浓度为10％，然后加入11.72kg青霉素G酰化酶，酶活为150u/g；开启搅拌，向料液中加入3.0mol/L氨水，控制料液的pH为8.0，控制反应温度为30℃，反应48min，停止反应，将料液与青霉素G酰化本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由青霉素钾制备氨苄西林的方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)青霉素钾裂解称取10kg青霉素钾，加入一定量的纯化水，使得青霉素钾的浓度为6‑12％，然后加入一定量的青霉素G酰化酶，酶活为150‑160u/g，加酶量为0.09‑0.11Mu/十亿青霉素效价；开启搅拌，向料液中加入2.5‑3.5mol/L氨水，控制料液的pH为7.80‑8.50，控制反应温度为27‑35℃；在不加氨水的条件下，料液的pH在5‑10min内保持不变，停止反应，将料液与青霉素G酰化酶分离，得到青霉素钾裂解液；(2)萃取将步骤(1)所得的青霉素钾裂解液进行降温，当温度降至2‑15℃时，向青霉素钾裂解液中加入二氯甲烷，二氯甲烷的温度低于5℃，二氯甲烷的加入量mL为青霉素钾裂解液体积mL的30‑100％，搅拌条件下，加入质量浓度为20‑30％盐酸，调节料液的pH为0.8‑1.5，搅拌5min，静止分相，分出二氯甲烷相，该二氯甲烷相用于回收苯乙酸；向所得水相中加入二氯甲烷，二氯甲烷的温度低于5℃，二氯甲烷的加入量mL为青霉素钾裂解液体积mL的30‑100％，进行二次萃取和三次萃取，最终得到含有6‑APA的萃取水相；(3)碱化向步骤(2)所得萃取水相中加入质量浓度为10‑20％氨水，调节料液的pH为6.5‑8.0；(4)脱溶媒在室温条件下，将步骤(3)所得碱化后的萃取水相减压脱除残留的二氯甲烷，真空度≥0.085MPa，脱除15‑30min；(5)纳滤浓缩将步骤(4)所得脱溶媒的萃取水相进行纳滤浓缩，进膜压力≤3.0MPa，温度为5‑15℃，浓缩倍数为2.0‑2.5倍，纳滤膜的截留分子量为200，得纳滤浓缩液，备用；(6)酶合成称取一定量的D‑苯甘氨酸甲酯盐酸盐，向其中加入1L步骤(5)所得的纳滤浓缩液，搅拌均匀，将该混合物投入到装有阿莫西林合成酶的反应罐中，D‑苯甘氨酸甲酯盐酸盐与6‑APA的投料摩尔比为1.02；反应罐投入阿莫西林合成酶的重量为6‑APA重量的1.0‑1.8倍；开启搅拌，控制料液温度为15‑21℃，用质量浓度为6‑10％氨水和质量浓度为10‑20％盐酸控制料液的pH为6.10‑6.40；反应过程中检测料液中6‑APA的浓度，当6‑APA的浓度低于1.0g/L时，停止反应，将料液与酶进行分离，得到氨苄西林粗品；(7)酸化溶解在搅拌下，向氨苄西林粗品中加入质量浓度为20‑30％盐酸，使氨苄西林完全溶解，料液pH为0.8‑1.2，过滤；(8)结晶在降温条件下，向氨苄西林溶解液中加入质量浓度为6‑10％氨水，控制料液pH为4.8‑5.2，在降温的条件下养晶90‑120min；(9)抽滤、洗涤和干燥对氨苄西林结晶液进行抽滤，分别用纯化水和丙酮进行洗涤，然后将阿莫西林湿粉置于真空干燥箱中进行干燥，温度为40‑60℃，真空度≥0.085MPa，干燥结束后，得到氨苄西林干粉。...

【技术特征摘要】
1.一种由青霉素钾制备氨苄西林的方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)青霉素钾裂解称取10kg青霉素钾，加入一定量的纯化水，使得青霉素钾的浓度为6-12％，然后加入一定量的青霉素G酰化酶，酶活为150-160u/g，加酶量为0.09-0.11Mu/十亿青霉素效价；开启搅拌，向料液中加入2.5-3.5mol/L氨水，控制料液的pH为7.80-8.50，控制反应温度为27-35℃；在不加氨水的条件下，料液的pH在5-10min内保持不变，停止反应，将料液与青霉素G酰化酶分离，得到青霉素钾裂解液；(2)萃取将步骤(1)所得的青霉素钾裂解液进行降温，当温度降至2-15℃时，向青霉素钾裂解液中加入二氯甲烷，二氯甲烷的温度低于5℃，二氯甲烷的加入量mL为青霉素钾裂解液体积mL的30-100％，搅拌条件下，加入质量浓度为20-30％盐酸，调节料液的pH为0.8-1.5，搅拌5min，静止分相，分出二氯甲烷相，该二氯甲烷相用于回收苯乙酸；向所得水相中加入二氯甲烷，二氯甲烷的温度低于5℃，二氯甲烷的加入量mL为青霉素钾裂解液体积mL的30-100％，进行二次萃取和三次萃取，最终得到含有6-APA的萃取水相；(3)碱化向步骤(2)所得萃取水相中加入质量浓度为10-20％氨水，调节料液的pH为6.5-8.0；(4)脱溶媒在室温条件下，将步骤(3)所得碱化后的萃取水相减压脱除残留的二氯甲烷，真空度≥0.085MPa，脱除15-30min；(5)纳滤浓缩将步骤(4)所得脱溶媒的萃取水相进行纳滤浓缩，进膜压力≤3.0MPa，温度为5-15℃，浓缩倍数为2.0-2.5倍，纳滤膜的截留分子量为200，得纳滤浓缩液，备用；(6)酶合成称取一定量的D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐，向其中加入1L步骤(5)所得的纳滤浓缩液，搅拌均匀，将该混合物投入到装有阿莫西林合成酶的反应罐中，D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐与6-APA的投料摩尔比为1.02...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈顺记，陈英新，眭谦，郭建明，王继明，韩贺东，
申请(专利权)人：内蒙古常盛制药有限公司，
类型：发明
国别省市：内蒙古;15