一种降低舒巴坦杂质的方法技术

本发明专利技术公开了属于药物合成技术领域的一种降低舒巴坦杂质的方法。步骤如下：以6，6

【技术实现步骤摘要】
一种降低舒巴坦杂质的方法


[0001]本专利技术属于药物合成
，尤其涉及一种降低舒巴坦杂质的方法。

技术介绍

[0002]舒巴坦是一种半合成的广谱β
‑
内酰胺酶抑制剂，具有稳定性好、毒性低、抑制酶活性强等特点。由于舒巴坦优异的性能，国内外多家企业和科研单位都在进行舒巴坦合成工艺的研究，但目前国内舒巴坦的合成工艺仍然存在较多问题，特别是产品稳定性差，较长时间放置外观易发黄(现法规要求存放条件为低温冷藏(2～8℃))。因此，亟需开发一种环境污染小，产品稳定性高的舒巴坦合成方法，以提升产品质量和稳定性，。
[0003][0004]在CN111848645A、CN111620892、CN106699774中公开了以6
‑
氨基青霉烷酸，次磷酸、亚硝酸钠重氮化反应进行氢化，然后进行氧化的舒巴坦合成方法。
[0005]不足之处是，产物杂质含量高，较难得到产品质量高的产品。
[0006][0007]在CN111808122、CN102532164、CN103848850、CN104262359、CN109705142、CN109438475、CN106279206中公开了以6
‑
APA为原料，将6
‑
APA双溴代、氧化、还原得到舒巴坦，但其使用危险性较高的溴素；且溴素回收使用副产盐分多，对产品质量和稳定性未给出有效处理方案。
[0008][0009]在CN101967155A中公开了一种使用4％
‑
10％高锰酸钾洗涤有机相还原产物，再使用饱和食盐水洗涤得舒巴坦。不足之处是使用高锰酸钾处理会产生锰盐，不利于环保回收
处理。
[0010]
技术实现思路

[0011]为了解决上述问题，本专利技术提出了一种降低舒巴坦杂质的方法。具体步骤为：
[0012]1)以6，6
‑
二溴青霉砜酸为原料，乙酸乙酯和水作为溶剂，向反应体系加入碳酸氢钠溶液，调节体系pH为5～7，使得6，6
‑
二溴青霉砜酸成盐转移到水相，控制体系温度为
‑
5℃～5℃；其中6，6
‑
二溴青霉砜酸和乙酸乙酯的加入比例为：1：7；
[0013][0014]2)待步骤1)反应体系降温到
‑
5℃，一次性加入锌粉，锌粉与6，6
‑
二溴青霉砜酸的摩尔比为2～3:1，缓慢滴加硫酸溶液，过程控制pH4
‑
6，反应0.5～0.7h，反应结束调节pH至1.5～2.0，得到混合相；
[0015][0016]3)将混合相进行固液分离，除去锌粉，得到反应液，将反应液分相，水相采用乙酸乙酯洗涤，并收集合并洗涤后的乙酸乙酯，向其中加入过氧乙酸进行脱色，然后用亚硫酸氢钠水溶液洗涤，收集有机相；有机相中加入过氧乙酸作为氧化剂进行氧化溶液体系内还原性杂质，然后使用亚硫酸氢钠作为还原剂进行还原，除去多余的过氧乙酸。
[0017]4)有机相使用双氧水洗涤、无水硫酸镁脱水，过滤分离，将滤液蒸馏，在剩余滤液为原液体积的10～20％，停止蒸发，降温
‑
5～0℃养晶0.5h，过滤经冰乙酸乙酯喷淋洗涤后，干燥得到舒巴坦。
[0018]所述步骤3)中过氧乙酸的加入量为溶液体积1～5％；过氧乙酸的浓度为15～25wt％。
[0019]所述步骤3)中过氧乙酸浓度为20～24wt％。
[0020]所述步骤3)中亚硫酸氢钠水溶液的浓度为20wt％；亚硫酸氢钠水溶液的加入量为
过氧乙酸体积的1.2～2倍。
[0021]所述步骤3)中洗涤次数为2
‑
3次。
[0022]所述步骤4)中养晶于冷井中进行，养晶温度为
‑
5℃～5℃，养晶时间为1h；冰乙酸乙酯的温度为
‑
10℃；干燥采用真空干燥箱，干燥温度为20℃，干燥时间为30min。
[0023]所述步骤4)双氧水的浓度15～30wt％。使用过氧化氢对产物进行除杂，所得产物杂质含量低，产物稳定性提升，冷藏原料药加速试验条件放置，产品质量合格。
[0024]所述步骤2)中酸溶液为硫酸溶液，浓度为6mol/L；所述步骤1)中碳酸氢钠溶液浓度为10～12wt％。
[0025]本专利技术的有益效果在于：
[0026]1.本专利技术的目的在于避免上述现有技术中的不足之处，提升产品质量和稳定性，改善产品外观，为下游产品提供一个良好的产品质量基础。
[0027]2.本方法降低了舒巴坦产品中杂质含量，提升了产品质量，得到的产品稳定性好，色级低，室温放置下产品不再发黄，色级均能保持1/2#。
[0028]3.本专利技术所述方法得到的舒巴坦，在25
±
2℃/60％RH
±
5％RH条件下，至少可放置6个月；其产品含量仍保持99.2％以上，产品颜色不变，维持类白色，色级1/2#。
[0029]4.本专利技术所述处理方法提高了舒巴坦的收率，其单步摩尔收率能达到90％以上。
[0030]5.本专利技术不使用活性炭脱色，避免生产过程产生固体废物。
具体实施方式
[0031]以下结合具体实施例对本专利技术作进一步的详细说明：
[0032]实施例1
[0033]在反应瓶中加入50g的6，6二溴青霉砜酸和300mL乙酸乙酯，加入150.0mL纯化水，搅拌降温至5℃，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至6.0；将反应体系降温至
‑
4℃以下，一次性加入25g锌粉，保持
‑
5℃以下缓慢用6mol/L硫酸调pH至4.0，反应结束用6mol/L硫酸调pH至1.5～2.0得到混合相；将混合相经经抽滤和水洗除去锌渣，收集滤液；将滤液分相，水相用乙酸乙酯萃取3次，每次30mL，合并有机相；有机相加入5mL 24％过氧乙酸搅拌，然后加入10mL 20％亚硫酸氢钠洗涤，分相，收集有机相；在有机相中加入10mL20％双氧水洗涤搅拌，然后分相后加入7.0g无水硫酸镁，搅拌脱水45min，抽滤；滤液进行减压蒸馏，压力为
‑
0.086Mpa，温度20℃；母液量控制在40mL，停止蒸馏，将料液转移到
‑
5～5℃冷井中养晶1h；产物抽滤，湿粉用20mL温度为
‑
10℃的冰乙酸乙酯进行喷淋洗涤；洗涤结束将湿料转移到真空干燥箱20℃干燥30min，得舒巴坦产品19.37g；
[0034]所述方法舒巴坦的单步摩尔收率90.0％；产品总杂≤0.3％，杂质A≤0.1％；最大单杂≤0.05％，色级1/2#。
[0035]对比例2
[0036]在反应瓶中加入50g 6，6二溴青霉砜酸和300mL乙酸乙酯，加入150.0mL纯化水，搅拌降温至5℃，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至6.0左右，将反应液降温至
‑
4℃以下，一次性加入25g锌粉，保持
‑
5℃以下缓慢本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种降低舒巴坦杂质的方法，其特征在于，包括以下步骤：1)以6，6
‑
二溴青霉砜酸为原料，乙酸乙酯和水作为溶剂，向反应体系加入碳酸氢钠溶液，调节体系pH为5～7，使得6，6
‑
二溴青霉砜酸成盐转移到水相，控制体系温度为
‑
5℃～5℃；其中6，6
‑
二溴青霉砜酸和乙酸乙酯的加入比例为：1：7；2)待步骤1)反应体系降温到
‑
5℃，一次性加入锌粉，锌粉与6，6
‑
二溴青霉砜酸的摩尔比为2～3:1，缓慢滴加硫酸溶液，过程控制pH4
‑
6，反应0.5～0.7h，反应结束调节pH至1.5～2.0，得到混合相；3)将混合相进行固液分离，除去锌粉，得到反应液，将反应液分相，水相采用乙酸乙酯洗涤，并收集合并洗涤后的乙酸乙酯，向其中加入过氧乙酸进行脱色，然后用亚硫酸氢钠水溶液洗涤，收集有机相；4)有机相使用双氧水洗涤、无水硫酸镁脱水，过滤分离，将滤液蒸馏，在剩余滤液为原液体积的10～20％，停止蒸发，降温
‑
5～0℃养晶0.5h，过滤经冰乙酸乙酯喷淋洗涤后，干燥得到舒巴坦。2.根...

【专利技术属性】
技术研发人员：韩贺东，徐德芳，王路路，葛峰，彭涛，邢明亮，李婷，
申请(专利权)人：内蒙古常盛制药有限公司，
类型：发明
国别省市：