制备抗菌剂喹诺酮内酰胺的方法技术

＊＊＊ Ｑ ＊＊＊ Ｂ 抗菌剂喹诺酮内酰胺（式Ⅰ）的制备方法，使内酰胺化合物Ｂ－ＯＨ与光气反应成为Ｂ－ＯＣＯＣｌ中间化合物，再与喹诺酮化合物Ｑ－ＮＲ↑［４４］偶合而成，Ｒ↑［４４］为Ｈ、Ｓｉ（Ｒ↑［４５］）↓［３］、Ｓｎ（Ｒ↑［４５］）↓［３］，Ｒ↑［４５］为低级烷基。 ［Ｑ－Ｌ↑［１］］－Ｌ－［Ｌ↑［２］－Ｂ］（Ⅰ） Ｌ↑［１］、Ｌ、Ｌ↑［２］一起构成含氨基甲酸酯的连接部分，如式Ｑ及Ｂ，其中取代基定义如说明书所述。（*该技术在2012年保护过期，可自由使用*）

Preparation of antimicrobial quinolonyl lactam

* * * Q * * * B quinolone antibacterial agent lactam (formula I) the preparation methods of the lactam compounds B - OH reaction with phosgene as an B OCOCl intermediate compound, Q and quinolone compounds NR = 44 and R = - 44, H, Si (R = 45): 3, Sn (R = 45): 3, R = 45 for lower alkyl. Q - L = 1 - L - L = 2 - B: (I) L = 1, L = 2 L, together with carbamate connection parts, such as Q and B, wherein the substituents are defined in the specification.

【技术实现步骤摘要】
本专利技术是关于抗菌化合物的制备方法。本专利技术制备的化合物中含有作为必不可少的取代基的喹诺酮部分和内酰胺的部分。化学和医学文献已叙述了大量能够抗菌的，即具有破坏或抑制微生物(如细菌)的生长和繁殖能力的化合物。更具体地讲，抗菌剂包括种类繁多的天然存在的(抗菌素)及合成的或半合成的化合物，其可分为(例如)氨基苷，襻大环内酯化合物(ansamacrolides)，β-内酰胺(包括青霉素和头孢菌素)，lincosaminides，大环内酯，硝基呋喃，核苷，低聚糖，肽和多肽，吩嗪，多烯，多醚，喹诺酮，四环素以及磺胺等类。这些抗菌剂和其它抗菌物见Antibiotics，Chemotherapeutics，and Antibacterial Agents for Disease Control(M.Grayson，editor，1982)，和E.Gale等人的The Molecular Basis of Antibiotic Action(第二版，1981)所述，并都列入本文作为参考。最近，一类新的包含有β-内酰胺部分和喹诺酮部分的高效，广谱抗菌剂已被发现。这些化合物被称作“喹诺酮内酰胺抗菌剂”(这里称作“QLAs”)。这类化合物见欧洲专利公开说明书366，189(White和Demuth，1990年5月2日公开);欧洲专利公开说明书366，193(Demuth和White，1990年5月2日公开);欧洲专利公开说明书366，640(Demuth和White，1990年5月2日公开);以及欧洲专利公开说明书366，641(White和Demuth，1990年5月2日公开)所述。其它这类化合物见澳大利亚专利公开说明书87/75009(Albrecht等，1988年1月7日公开);澳大利亚专利公开说明书88/27554(1989年6月6日公开);欧洲专利公开说明书335，297(Albrecht等，1989年10月4日公开);以及Albrecht等人的“Dual-Action CephalosporinsCephalosporin 3′-Quinolone Carbamates”，(34，J.Medicinal Chemistry 2857，1991)所述。QLAs的制备通常包括合成适当的被护取代基β-内酰胺和喹诺酮部分，连接方法，以及脱保护步骤。具体的连接方法自然依赖于所用的具体内酰胺和喹诺酮部分，以及所要求的连接形式。文献中已叙述过几种这样连接方法。然而，这些方法的产率通常较低，特别在制备具有青霉烯取代基部分的QLAs时。已经发现一些利用光气的连接方法可用于制备QLAs，特别是那些具有青霉烯取代基部分的QLAs。这类方法能够有效地合成QLAs，且产率较高。本专利技术提供了制备具有下式结构的化合物和其药学上可接受的盐及其生物可水解的酯及其水合物的方法其中(Ⅰ)Q及具有式(Ⅰ)结构 其中(A)(1)A1代表N或C(R7);其中(ⅰ)R7代表氢，羟基，烃氧基，硝基，氰基，卤素，烷基，或N(R8)(R9)，以及(ⅱ)R8和R9独立地代表R8a，其中R8a为氢，烷基，链烯基，碳环，或杂环;或者R8和R9一同构成包含与之键合的氮在内的杂环;(2)A2代表N或C(R2)，其中R2为氢或卤素;(3)A3代表N或C(R5)，其中R5为氢;(4)R1代表氢，烷基，碳环，杂环，烃氧基，羟基，链烯基，芳烷基，或N(R8)(R9);(5)R3代表氢，卤素，烷基，碳环，或杂环;(6)R4代表羟基;以及(7)R6代表氢，卤素，硝基或N(R8)(R9);(B)其条件是(1)当A1代表C(R7)时，R1和R7可一同构成包含N1和A1在内的杂环;(2)当A2代表C(R2)时，R2和R3可以构成-O-(CH2)n-O-，其中n为1至4的整数;(3)当A3代表C(R5)时，R4和R5可一同构成包含与R4和R5键合的碳原子和与上述碳原子键合的式(Ⅰ)中的碳原子在内的杂环;以及(4)当A3代表C(R5)时，R1和R5可一同构成包含N1和与R5键合的邻近碳原子在内的杂环;(C)另一条件是R1，R6或R7中的任一个必须不存在;(Ⅱ)B具有式(Ⅱ)结构 其中(A)R10代表氢，卤素，烷基，链烯基，杂烷基，碳环，杂环，R8a-O-，R8aCH＝N-，(R8)(R9)N-，R17-C(＝CHR20)-C(＝O)NH-，R17-C(＝NO-R19)-C(＝O)NH，或R18-(CH2)m-C(＝O)NH;其中(1)m为0至9的整数;(2)R17代表氢，烷基，链烯基，杂烷基，杂链烯基，碳环，或杂环;(3)R18代表R17，-Y1，或-CH(Y2)(R17);(4)R19代表R17，芳烷基，杂芳烷基，-C(R22)(R23)COOH，-C(＝O)-R17，或-C(＝O)NH-R17，其中R22和R23独立代表R17或一同构成包含与R22和R23键合的碳原子在内的碳环或杂环;(5)R20代表R19，卤素，-Y1，或-CH(Y2)(R17);(6)Y1代表-C(＝O)OR21，-C(＝O)R21，-N(R24)R21，-S(O)pR29或-OR29;且Y2为Y1或-OH，-SH或SO3H;(a)P为0至2的整数;(b)R24代表氢;烷基;链烯基;杂烷基;杂链烯基;碳环;杂环;-SO3H;-C(＝O)R25;或者，当R18为-CH(N(R24)R21)(R17)时，R24可以是与R21键合并形成一杂环的部分;以及(c)R25代表R17，NH(R17)，N(R17)(R26)，O(R26)或S(R26);其中R26为烷基，链烯基，碳环，杂环或者当R25为N(R17)(R26)时，R26可以是与R17键合用以形成杂环的部分;以及(7)R21代表R29或氢;其中R29为烷基;链烯基;芳烷基;杂烷基;杂链烯基;杂芳烷基;碳环;或者当Y为N(R24)R21及R21为R29时，R21和R24可。一同构成包含与R24键合的氮原子在内的杂环;(B)R11代表氢，卤素，烃氧基或R27C(＝O)NH-，其中R27为氢或烷基;(C)键“a”代表单键或者不存在;键“b”代表单键，双键或者不存在;只是键“a”和键“b”不是同时都不存在;(D)R12代表-C(R8a)-，或-CH2-R28-;其中R28为-C(R8a)，-O-或者-N-，且R28直接与式(Ⅱ)中N″键合形成5-员环;只是，如果键“a”不存在，则R12代表(1)-C(R8a)(X1)-其中(ⅰ)X1代表-R21;-OR30;-S(O)rR30，其中r为0至2的整数;-OC＝O)R30;或N(R30)R31;以及(ⅱ)R30和R31独立代表烷基，键烯基，碳环或杂环取代基;或者R30和R31一同构成包含与R30和R31键合的氮原子的杂环;或者(2)-CH2-R32-;且R32为-C(R8a)(R21)，-O-或-NR8a，且R32直接与式(Ⅱ)中“N”键合形成5-员环;(b)W1代表O;或C(R38);(c)R36代表氢;烷基;链烯基;-COOH;或者，当R13为-C＊(R33)时，R36可以与C＊连结形成3-员碳环;(d)R37代表不存在，烷基，链烯基，碳环，或杂环，以及(e)C 直键与R13键合形成5-或6本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备具有下式结构的化合物和其药学上可接受的盐及其生物可水解的酯和其水合物的方法：［Ｑ－Ｌ↑［１］］－Ｌ－［Ｌ↑［２］－Ｂ］其中：（Ⅰ）Ｑ具有式（Ⅰ）结构：（Ⅰ）＊＊＊其中：（Ａ）（１）Ａ↑［１］代表Ｎ或Ｃ（Ｒ↑［７］）；其中（ｉ）Ｒ↑［７］代表氢，羟基，烃氧基，硝基，氰基，卤素，烷基或Ｎ（Ｒ↑［８］）（Ｒ↑［９］），以及（ｉｉ）Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］独立地代表Ｒ↑［８ａ］，其中Ｒ↑［８ａ］为氢，烷基，链烯基，碳环或杂环；或者Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］一同构成包含与之键合的氮在内的杂环；（２）Ａ↑［２］代表Ｎ或Ｃ（Ｒ↑［２］）；其中Ｒ↑［２］为氢或卤素；（３）Ａ↑［３］代表Ｎ或Ｃ（Ｒ↑［５］）；其中Ｒ↑［５］为氢；（４）Ｒ↑［１］代表氢，烷基，碳环，烃氧基，羟基，链烯基，芳烷基或Ｎ（Ｒ↑［８］）（Ｒ↑［９］）；（５）Ｒ↑［３］代表氢，卤素，烷基，碳环或杂环；（６）Ｒ↑［４］代表羟基；以及（７）Ｒ↑［６］代表氢，卤素，硝基或Ｎ（Ｒ↑［８］）（Ｒ↑［９］）；（Ｂ）其条件是：（１）当Ａ↑［１］代表Ｃ（Ｒ↑［７］）时，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［７］可一同构成包含Ｎ↑［１］和Ａ↑［１］在内的杂环；（２）当Ａ↑［２］代表Ｃ（Ｒ↑［２］）时，Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］可以构成－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｏ－，其中ｎ为１至４的整数；（３）当Ａ↑［３］代表Ｃ（Ｒ↑［５］）时，Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］可一同构成包含与Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］键合的碳原子笔与所述碳原子键合的式（Ⅰ）中碳原子在内的杂环；以及（４）当Ａ↑［３］代表Ｃ（Ｒ↑［５］）时，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［５］可一同构成包含Ｎ↑［１］和Ｒ↑［５］键合的邻近碳在内的杂环；（Ｃ）另一条件是Ｒ↑［１］，Ｒ↑［６］或Ｒ↑［７］中任何一个必须不存在；（Ⅱ）Ｂ具有式（Ⅱ）结构（Ⅱ）＊＊＊其中：（Ａ）Ｒ↑［１０］代表氢，卤素，烷基，链烯基，杂烷基，碳环，杂环，Ｒ↑［８ａ］－Ｏ－，Ｒ↑［８ａ］ＣＨ＝Ｎ－，（Ｒ↑［８］）（Ｒ↑［９］）Ｎ－，Ｒ↑［１７］－Ｃ（＝ＣＨＲ↑［２０］）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－，Ｒ↑［１７］－Ｃ（＝ＮＯ－Ｒ↑［１９］）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－，或Ｒ↑［１８］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－；其中：（１）ｍ为０至９整数；（２）Ｒ↑［１７］代表氢，烷基，链烯基，杂烷基，杂链烯基，碳环或杂环；（３）Ｒ↑［１８］代表Ｒ↑［１７］，－Ｙ↑［１］，或－ＣＨ（Ｙ↑［２］）（Ｒ↑［１７］）；（４）…。...

【技术特征摘要】
US 1991-10-1 769,6151.制备具有下式结构的化合物和其药学上可接受的盐及其生物可水解的酯和其水合物的方法[Q-L1]-L-[L2-B]其中(Ⅰ)Q具有式(Ⅰ)结构其中(A)(1)A1代表N或C(R7)；其中(ⅰ)R7代表氢，羟基，烃氧基，硝基，氰基，卤素，烷基或N(R8)(R9)，以及(ⅱ)R8和R9独立地代表R8a，其中R8a为氢，烷基，链烯基，碳环或杂环；或者R8和R9一同构成包含与之键合的氮在内的杂环；(2)A2代表N或C(R2)；其中R2为氢或卤素；(3)A3代表N或C(R5)；其中R5为氢；(4)R1代表氢，烷基，碳环，烃氧基，羟基，链烯基，芳烷基或N(R8)(R9)；(5)R3代表氢，卤素，烷基，碳环或杂环；(6)R4代表羟基；以及(7)R6代表氢，卤素，硝基或N(R8)(R9)；(B)其条件是(1)当A1代表C(R7)时，R1和R7可一同构成包含N1和A1在内的杂环；(2)当A2代表C(R2)时，R2和R3可以构成-O-(CH2)n-O-，其中n为1至4的整数；(3)当A3代表C(R5)时，R4和R5可一同构成包含与R4和R5键合的碳原子笔与所述碳原子键合的式(Ⅰ)中碳原子在内的杂环；以及(4)当A3代表C(R5)时，R1和R5可一同构成包含N1和R5键合的邻近碳在内的杂环；(C)另一条件是R1，R6或R7中任何一个必须不存在；(Ⅱ)B具有式(Ⅱ)结构其中(A)R10代表氢，卤素，烷基，链烯基，杂烷基，碳环，杂环，R8a-O-，R8aCH=N-，(R8)(R2)N-，R17-C(=CHR20)-C(=O)NH-，R17-C(=NO-R19)-C(=O)NH-，或R18-(CH2)m-C(=O)NH-；其中(1)m为0至9整数；(2)R17代表氢，烷基，链烯基，杂烷基，杂链烯基，碳环或杂环；(3)R18代表R17，-Y1，或-CH(Y2)(R17)；(4)R19代表R17，芳烷基，杂芳烷基，-C(R22)(23R)COOH，-C(=O)-R17，或-C(=O)NH-R17，其中R22和R23独立代表R17或一同构成包含与R22和R23键合的碳原子在内的碳环或杂环；(5)R20代表R19，卤素，-Y1或-CH(Y2)(R17)；(6)Y1代表-C(=O)OR21，-C(=O)R21，-N(R24)R21，-S(O)pR29或-OR29；且Y2为Y1或-OH，-SH或-SO3H；(a)P为0至2的整数；(b)R24代表氢；烷基；链烯基；杂烷基；杂链烯基；碳环；杂环；-SO3H；-C(=O)R25；或者，当R18为-CH(N(R24)R21)(R17)时，R24可以代表与R21键合的用以形成杂环的部分；以及(c)R25代表R17，NH(R17)N(R17)(R26)，O(R26)，或S(R26)；其中R26为烷基，链烯基，碳环，杂环，或者当R25是N(R17)(R26)时，R26为与R17键合的用以形成杂环的部分；以及(7)R21代表R29或氢；其中R29为烷基，链烯基；芳烷基；杂烷基；杂链烯基；杂芳烷基；碳环；杂环；或者当Y为N(R24)R21和R21为R29时，R21和R24可一同构成包含与R24键合的氮原子在内的杂环；(B)R11代表氢，卤素，烃氧基，或R27C(=O)NH-，其中R27为氢或烷基；(C)键“a”代表单键或者不存在；键“b”代表单键，双键，或者不存在；只是键“a”和键“b”不是同时都不存在；(D)R12代表-C(R8a)-，或-CH2-R28-；其中R28为-C(R8a)，或者-CH2-R28-；其中R28为-C(R8a)，-O-或者-N-，且R28直接与式(Ⅱ)中N″键合形成5-员环；只是如果键“a”不存在，则R12代表(1)-C(R8a)(X1)-，其中(ⅰ)X1代表-R21-OR30；-S(O)rR30，其中r为0至2的整数；-OC=O)R30；或N(R30)R31以及(ⅱ)R30和R31独立代表烷基，链烯基，碳环或杂环取代基；或者R30和R31一同构成包含与R30和R31键合的氮原子在内的杂环；或者(2)-CH2-R32-；其中R32为-C(R8a)(R21)，-O-，或-NR8a，且R32直接与式(Ⅱ)中N″键合形成5-员环；(E)(1)当键“b”为单键时，R13代表-CH(R33)-；或者-C(O)NHSO2-(当键“a”不存在时)；或者-C＊(R33)-(当R14含有R36部分时)；其中R33为氢或COOH，以及C＊与R36连接形成3-员环；(2)当键“b”为双键时，R13代表-C(R33)=；或(3)当键“b”不存在时，R13代表氢，-SO3H，-PO(OR34)OH，-C(O)NHSO2N(R34)(R35)，-OSO3H，-CH(R35)COOH，或-OCH(R34)COOH；其中R34代表氢，烷基，链烯基，碳环，或杂环；以及R35代表氢，烷基，链烯基，或-NHR8a；或者当R13代表<p>(3)充气量条件实验结果注其他操作条件为废水PH7.5;絮凝剂加入量0.04%(体积);处理时间40分钟。</p><p>制胶废水生产处理运行效果<p></p>或者R15与L3一同代表杂烷基或杂环；以及(3)L1在R1，R6或R7(无论那个不存在)的连结位置处与Q键合；(C)L2代表L4，-X2t-R39-L4，或-X2t-R39-L4；其中(1)L4代表氧；(2)X2代表氧，或S(O)v，其中V为0，1或2；(3)X3代表氮，N(R40)；N+(R41)(R42)；R43-N(R41)；以及通过单键或双键与R14连接；或者当R14不存在时，X3通过单或双键与B连接；其中(a)R40代表R8a；-OR8a；或-C(=O)R8a(b)R41和R42独立代表氢；烷基；链烯基；碳环；杂环；或者当R6代表R16X时，则R41和R42与Q″一同构成如R16的杂环基；(c)R43代表N(R41)，氧或硫；(4)t为0或1；(5)R39代表烷基，链烯基，杂烷基，杂链烯基，碳环，或杂环；以及(6)(a)当键“a”或键“b”不存在时，则L2直接与R12或R13键合；或者(b)当键“a”和键“b”存在时，则L2与R14键合。该方法包括步骤(1)使式B-L4-H的内酰胺化合物与光气反应生成式B-L4-C(=O)-Cl的中间化合物；和(2)将上述中间化合物与式Q-L3-R44的喹诺酮化合物偶合，其中R44代表氢，Si(R45)3或Sn(R45)3，R45代表低级烷基。2.根据权利要求1的方法，其中所述方法还包括(a)上述反应步骤之前，所述内酰胺化合物的成酯步骤;(b)上述偶合步骤之前，所述喹诺酮化合物的成酯步骤;以及(c)上述偶合步骤之后的脱酯去保护步骤。3.根据权利要求1的方法，其中所述偶合步骤包括滴加喹诺酮化合物溶液到所述中间体化合物溶液中。4.根据权利要求3的方法，其中所述溶液是以卤化烃为溶剂。5.根据权利要求4的方法，其中所述的卤化烃溶剂选自二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷，及其混合物。6.根据权利要求3的方法，其中所述的反应和偶合步骤在约-80℃至...

【专利技术属性】
技术研发人员：RE怀特，小TP狄穆思，
申请(专利权)人：普罗格特甘布尔药品有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]