含季氮的膦酸化合物，药物组合物及其应用制造技术

＊＊＊本发明专利技术涉及含季氮膦酸及其药用的盐和酯，并且具有如通式的结构。本发明专利技术还涉及含有一种安全和有效量的本发明专利技术化合物和药用赋形剂的药物组合物。最后，本发明专利技术还涉及治疗或预防以异常钙和磷酸盐代谢为特征的病理状态的方法，如治疗人体或其他哺乳动物体内骨质疏松、类风湿性关节炎和骨关节炎的方法，以及涉及治疗或预防牙垢、牙斑和牙龈炎的方法。这种方法包括给需要这种治疗的人体或其他哺乳动物使用一安全和有效量的本发明专利技术化合物或组合物。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的含季氮的膦酸盐(酯)化合物，包括二膦酸盐(酯)，膦酰基烷基次膦酸盐(酯)，膦酰基羧酸盐(酯)，和膦酰基磺酸盐(酯)，优选二膦酸盐(酯)，和膦酰基烷基次膦酸盐(酯)，本专利技术还涉及含有这些新化合物的药物组合物以及使用本专利技术的一种化合物或药物组合物治疗或预防某些以钙和磷酸盐代谢异常为特征的代谢性骨病的方法，具体地讲，本专利技术涉及一种使用本专利技术化合物或药物组合物治疗或预防骨质疏松和关节炎，尤其是类风湿性关节炎和骨关节炎的方法。本专利技术还涉及含有这些新化合物的药物组合物以及治疗或预防牙垢、牙斑和牙龈炎的方法。具体地说，本专利技术还涉及一种通过使用本专利技术一种化合物或药物组合物治疗或预防牙垢、牙斑的方法。磷酸盐和钙的代谢异常影响温血动物的一些病理状况涉及钙和磷酸盐代谢异常。这些状况可以分为两大类。1.一类病理状况的特征是由于钙和磷酸盐的代谢异常导致普遍的或局部的骨损失，如骨质疏松和佩吉特病(Paget′s disease)，或体液中钙和磷酸盐的含量过高，如源于肿瘤的血钙过多症。这种病理状况本文有时称之为病理性硬组织脱矿质(作用)。2.另一类病理状况可导致或起因于体内钙和磷酸盐的异常沉积，如关节炎，包括类风湿性关节炎和骨关节炎。这种病理状况在本文有时称之为病理性钙化。第一类包括最普通的代谢性骨病，骨质疏松;骨质疏松是一种骨坚硬组织非比例性损失产生新的硬组织的病理状况。骨质疏松一般可定义为骨质量的减少或骨骼组织的萎缩。骨髓和骨间质增大，纤维性结缔组织减少，致密骨骼变脆。骨质疏松还可以进一步分为绝经性骨质疏松，老年性骨质疏松，药物引起的骨质疏松(如，肾上腺皮质类固醇引起的，可在类固醇治疗中使用);疾病引起的(关节炎和肿瘤)骨质疏松，等;不过，其表现基本上是一致的。一般地说，有两种类型的骨质疏松原发性骨质疏松和继发性骨质疏松。“继发性骨质疏松”是由一种另外的可辩认的疾病过程或药剂引起的。但是，所有骨质疏松病例中大约90%是“原发性骨质疏松”。这种原发性骨质疏松包括绝经后骨质疏松，废用性骨质疏松，年龄相关性骨质疏松(可影响年龄在70至80岁的大多数人)，和影响中年和年青人的特发性骨质疏松。对于某些骨质疏松病体来说，骨组织的损失程度很严重以致于可引起骨结构的机械性断裂。例如，患有绝经后骨质疏松的妇女经常出现髋部和脊柱骨折。还可以引起驼背(胸部脊柱的异常过度弯曲)。骨质疏松中骨损失的机制被认为是与“骨重建”过程中的不平衡有关。在整个生命过程中都发生骨重建，更新骨骼，保持骨力。这种重建过程包括骨表面疏散部分的流失和补充，该过程借助一组称之为“基础多细胞单位”或“BMUs”的细胞组织群完成。BMUs主要由“破骨细胞”、“成骨细胞”及其细胞前体组成。在重建循环过程中，在“活化的”BMU位点骨组织被破骨细胞吸收，形成一个吸收空调。这个空洞然后再由成骨细胞填充骨组织。正常情况下，成年人的重建循环由于吸收空洞的填充不完全会引起骨骼的少量缺损。因此，即使在健康成人当中，也会发生年龄相关性骨损失。不过，在骨质疏松病例中，活化的BMUs数量会增加。这种活化的增加会加速骨重建，引起异常的骨损失过高。尽管其病因学尚未完全清楚，但有很多危险因素被认为与骨质疏松有关，这些因素包括低体重，低钙摄入，体力活动少，和雌激素缺乏。目前对骨质疏松的治疗主要是使用钙剂和雌激素。第二类涉及的病理状况表现为异常的钙和磷酸盐沉积，包括进行性骨化性肌炎，全身性钙质沉着，和下面一些病症如关节炎(包括，例如，类风湿性关节炎和骨关节炎)，神经炎，滑囊炎，腱炎，和使相关组织出现钙沉积的一些病理状况。除了骨质疏松以外，类风湿性关节炎和骨关节炎也可引起骨损失。炎风湿性关节炎是一种慢性、系统性和关节性炎性疾病，其特征是关节囊和韧带的无力，随后是软骨。韧带、肌腱和骨骼的损伤，以及滑液的粘性降低和其他改变。类风湿性关节炎症状包括全身性无力，疲乏，局部疼痛、躯体关节的僵硬、无力、肿胀和畸形。类风湿性关节炎在四十至六十岁的妇女中最常见。引起关节损伤的类风湿性关节炎的发病机理，特征为分为两个阶段1)渗出期，该阶段影响到微循环和粘液细胞，使得血浆蛋白和细胞成份流入关节，和2)慢性炎性期，发生于滑膜下和软骨下，其特征是在关节腔内形成血管翳(肉芽组织)，骨损失、和软骨损伤。这种血管翳可以形成粘性和瘢痕组织。导致类风湿性关节炎的关节变形特征。类风湿性关节炎的病因学仍然是不清楚的。感染性因素如细菌、病毒与其有关。目前的假说认为EB病毒(Epstein-Barr Virus)(EBV)是类风湿性关节炎的一种致病因素。目前类风湿性关节炎的治疗方法主要是通过使用非类固醇抗炎药物来缓解症状。非类固醇抗炎药物疗法主要是对早期的类风湿性关节炎有效;如果病程超过1年，则不可能对关节炎症产生抑制作用。曾试图用金制剂、氨甲喋呤、免疫抑制剂和皮质类固醇治疗并产生了有限的病效。另一方面，骨关节炎是一种运动关节内部的非炎性疾病，其特征是关节软骨的退化和磨损，以及在关节表面形成新骨。随着骨关节炎的发展，关节软骨表面损坏，磨损颗粒进入滑液，滑液反过来激发巨噬细胞的吞噬。因此，最终诱发骨关炎中的炎性反应。骨关节炎的一般临床症状包括指关节的软骨性和骨性增大，和起床时关节僵硬、运动疼痛。对于骨关节炎的一般性症状治疗包括使用止痛药、抗炎药、类固醇和物理疗法。牙垢和牙斑牙斑是一种由唾液、细菌和食物颗粒组成的粗糙粘性膜，它呈不规则或分散性斑点牢固地附着在牙齿上。牙斑可引起牙龈尖和牙齿退化，如果任其积累可成为牙垢的基础，也叫做牙石(tartar)，一种坚硬的钙化沉积。如果来源于唾液中的矿物盐，主要是磷和钙，被包裹在牙斑中，形成硬沉淀壳，便形成了牙垢。牙垢倾向于在唾液管开口附近形成在下门牙的舌面和上磨牙的远中表面形成。一旦形成成熟的牙垢，除非使用某些体外试剂染色或脱色，牙垢可变为可见的白色或黄色。除了不美观和审美方面的不需要外，牙垢还是继续被牙斑覆盖。牙斑和牙垢中的毒素刺激牙龈，引起牙龈的炎病和萎缩，导致其他的并发症。在现有技术中曾建议使用各种化学和生物制剂来延缓牙垢的形成或在牙垢形成之后去除牙垢。限制牙垢的化学方法一般包括防止牙垢形成的抑制结晶生成的方法。钙离子螯合可以通过去除钙而破坏成熟的牙垢，但是由于它也会去除正常钙化组织而不被接受。当然牙科医生定期机械去除这些物质需要定期去牙科诊室完成。曾建议使用各种膦酸衍生物来治疗和预防与异常钙、磷代谢有关的疾病。例如，本文所引用的一些参考文献公开了含多膦酸的组合物，尤其是二膦酸，如乙烷-1-羟基-1，1-二膦酸(“EHDP”)，和它们在抑制动物组织中钙和磷酸盐异常沉积和代谢方面的应用Francis的美国专利3，683，080，公开于1972年8月8日，和美国专利4，230，700，公开于1980年10月28日和1989年9月19日公开的Ebetino的美国专利4，868，164。一些其他参考文献描述了杂环取代的膦酸可用于治疗骨质松和/或关节炎，本文结合了这些参考文献1991年12月10日公开的Ebetino的美国专利5，071，840;1989年9月19日公开的Ebetiuo等人的应用专利4，868，164;1992年4月14日公开的Benedict等人的美国专利5，10本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含季氮的膦酸化合物和其药学上可接受的盐和酯，具有下述结构：＊＊＊其中ｍ和ｎ是０至１０的整数；ｍ＋ｎ是从０至１０；（ａ）Ｑ是一个共价键或一个选自Ｏ，Ｓ，ＮＲ↑［１］的基团；（ｂ）Ｙ是Ｎ↑［＋］（Ｒ↑［８］）↓［２］或Ｃ（Ｒ↑［１］）↓［２］和当Ｙ是Ｃ（Ｒ↑［１］）↓［２］时，至少一个Ｒ↑［２］必须是Ｎ↑［＋］（Ｒ↑［３］）↓［３］；（ｃ）Ｚ是一个饱和的，不饱和的或芳香族的，单环或多环碳环，或含有一个或多个选自Ｏ，Ｓ或Ｎ的杂原子的单环或多环杂环；（ｄ）Ｒ是ＰＯ↓［３］Ｈ↓［２］；或Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ↓［４］，其中Ｒ↓［４］是取代的或未取代的１－８个碳原子的烷基；（ｅ）每个Ｒ↓［１］是选自下列一组：零；ＳＲ↑［６］；Ｒ↑［９］ＳＲ↑［５］；－Ｏ↓［２］ＣＲ↓［３］；氢；羟基；取代或未取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基；－ＯＲ↑［３］；－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［３］；－Ｏ↓［２］ＣＲ↓［３］；－ＮＲ↑［３］↓［２］；－Ｎ（Ｒ↑［３］）Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［３］；－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［３］）↓［２］；卤素；－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［３］；芳基烷基；硝基；取代或未取代的芳基，以及它们的组合；（ｆ）每个Ｒ↓［２］是Ｚ基团上的一个或多个取代基，独立地选自下列一组：Ｎ↑［＋］（Ｒ↑［８］）↓［３］；ＳＲ↑［６］；Ｒ↑［９］ＳＲ↑［６］；氢；取代的或未取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基；ＯＲ↑［３］；－ＣＯ↓［２］Ｒ↓［３］；－Ｏ↓［２］ＣＲ↑［３］；－ＮＲ↑［３］↓［２］；－Ｎ（Ｒ↑［３］）Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［３］；－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［３］）↓［２］；卤素；羟基；－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［３］；芳基烷基；硝基；取代或未取代的芳基；（ｇ）每个Ｒ↓［３］是独立地选自下列一组：氢，取代或未取代的含有１－８个碳原子的烷基，和Ｒ↑［９］ＳＲ↑［６］；（ｈ）Ｒ↓［５］是选自下列一组：氢；卤素；ＳＲ↑［６］；Ｒ↑［９］ＳＲ↑［６］；氨基；羟基；和取代或未取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基；（ｉ）每个Ｒ↑［６］独立地选自下列一组：Ｈ；－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［７］；－Ｃ（Ｓ）Ｒ↑［７］；－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［７］↓［２］；－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ↑［７］）↓［２］；－Ｃ（Ｓ）ＯＲ↑［７］；－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［７］；其中Ｒ↑［７］是氢或取代或未取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基。（ｊ）每个Ｒ↑［８］独立地选自下列一组：零，取代或未取代的具有１－３５个碳原子的烷基，取代或未取代的苯基，苄基，或Ｒ↑［９］ＳＲ↑［６］；...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：FH艾贝丁诺，SM卡斯，MD弗朗西斯，DG纳尔逊，JM曾努茨，
申请(专利权)人：普罗格特甘布尔药品有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]