本发明专利技术涉及含季氮的膦酸类化合物及其药物上可接受的盐和酯，它们具有以下的通式。在此一般的结构式中，季氮原子必须通过一连接链连接到含膦酸的碳原子上。它不能直接连接到含膦酸的碳原子上。本发明专利技术还涉及含安全和有效量的本发明专利技术化合物和药物上可接受的赋形剂的药物组合物。最后，本发明专利技术涉及治疗或防止人或其他哺乳动物其特征为不正常的钙与磷酸盐代谢的病态情况，诸如骨质疏松和关节炎，特别是风湿性关节炎和骨关节炎的方法。该方法包括向需要进行这样治疗的人或其他哺乳动物给予安全和有效量的本发明专利技术的化合物或组合物。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新颖的含季氮原子的膦酸类化合物，包括双膦酸类、膦酰基烷基次膦酸类、膦酰基羧酸类、以及膦酰基磺酸类。本专利技术还涉及含这些新颖化合物的药物组合物和用本专利技术的化合物或药物组合物治疗某些其特征为不正常的钙与磷酸盐代谢作用的代谢性骨病。特别是，本专利技术涉及一种利用本专利技术的化合物或药物组合物治疗或防止骨质疏松和关节炎、特别是风湿样关节炎和骨关节炎的方法。许多折磨温血动物的病态状况与不正常的钙与磷酸盐的代谢作用有关。这样的情况可以分成为两大类。1、这类情况的特征为不正常的钙与磷酸盐流动作用导致一般的或特殊的骨损失，诸如骨质疏松和派吉特病(Paget′s disease)，或体液中的渐进性的高的钙与磷酸盐含量，诸如肿块起因的血钙过多症。这样的情况在此处往往被称为病态的硬组织脱矿物质作用。2、由在体内不正常的钙与磷酸盐沉积作用而引起的情况，诸如关节炎、特别是风湿样关节炎和骨关节炎，这些情况有时称为病态的钙化作用。第一类包括最常见的代谢性骨病，骨质疏松;骨质疏松是一种其中骨的硬组织被不成比例地损失而形成新的硬组织的情况。骨质疏松通常可被定义为骨量的减少或骨骼组织的萎缩。骨髓和骨空间变大、纤维状结合减弱、以及紧密的骨头变成脆性。骨质疏松可被细分为停经期的，老年的，药物引起的(例如促肾上腺皮质激素，这可能出现在类固醇治疗中)，疾病引起的(关节炎和肿块)等;然而它们的表现形式基本上是相同的。一般说来，骨质疏松有二种类型原发的和继发的。“继发的骨质疏松”是各种疾病过程或试剂造成的结果。然而，在所有的骨质疏松病因中几乎90%是属於“原发性骨质疏松”。这样的原发性骨质疏松包括停经后骨质疏松、与老年有关的骨质疏松、废弃性骨质疏松(影响大部份年令超过70至80岁的老人)、以及影响中、青年男女的原发性骨质疏松。对某些骨质疏松的病人来说，骨组织损失足够大以致引起骨结构的机械断裂。骨断裂通常发生在，例如，患有停经后骨质疏松的女人的臀部和脊骨上。骨质疏松还可引起脊柱后凸病(不正常地增加胸脊骨的弯曲)。骨质疏松时的骨损失机理被认为与“骨再塑”过程的不平衡有关。在人的整个生命过程中存在骨再塑，以更新骨骼与保持骨的强度。这种再塑过程包括骨表面各别部位的磨损与充填，再塑过程涉及所谓“基本的多细胞单元”或“BMUs”的细胞活体群。BMUs主要是由“破骨细胞”、“成骨细胞”、以及它们的细胞前体组成。在再塑循环中，在“活化的”BMUs处骨被破骨细胞消溶而形成吸回腔。然后该腔与骨一起被成骨细胞充填。一般说来，在成年人中，由于吸回腔的不完全充填，再塑循环的结果是形成少量的骨亏损。因此，甚至在健康的成年人中会出现与老年有关的骨损失。然而，在骨质疏松时，可能使被激活的BMUs的数目增加。这种增大的活化作用会促进骨的再塑循环，造成不正常的高的骨损失。虽然其病因学尚不完全清楚，但是有许多危险因素被认为与骨质疏松有关。这些危险因素包括体重轻、低钙引入量、身体缺少运动、以及雌激素不足。近代的骨质疏松治疗主要依赖于施以钙和雌激素。涉及被反常的钙与磷酸盐沉积作用证明的第二类骨质疏松，包括肌炎骨化渐进症，钙质沉着综合病，以及如关节炎(包括，例如，风湿样关节炎和骨关节炎)、神经炎、粘液囊炎、腱炎、以及易患钙沉积的有关组织的那些痛苦。除了骨质疏松外，骨损失可起因于风湿样关节炎和骨关节炎。风湿样关节炎是一种长期的、全身的和关节炎痛疾病，其特征在于关节囊和韧带变弱，接着毁坏软骨、韧带、腱和骨，并且引起滑膜液的粘度降低及其它改变。风湿样关节炎症状包括全身虚弱，疲劳、局部疼痛，身体关节的硬化、变弱、肿胀和变形。风湿关节炎在40至60岁的女人中是最常见的。导致关节毁坏的风湿样关节炎的发病过程由二个时期来表征1)渗出时期，它涉及微循环和滑膜细胞，使血浆蛋白和细胞组分流入到关节，和2)长期炎症时期，发生在滑膜下和软骨下的骨中，其特征为在关节空间形成血管翳(肉芽组织)，骨糜烂，和软骨破坏。血管翳会形成粘连和引起风湿样关节炎的关节畸形特征的凹痕组织。风湿样关节炎的病原学至今仍不清楚。但已牵涉到感染剂诸如细菌与病毒。一种近代的假说为EB病毒(EBV)是风湿样关骨炎的病因。近代的风湿样关节炎治疗主要是通过施以非类固醇的消炎药使症状消除。非类固醇消炎药治疗主要对早期风湿样关节炎有效，如果病症超过一年以上它就不可能消除关节炎症，使用金、氨甲蝶呤、免疫抑制剂和皮质类固醇只取得有限的成功。另一方面，骨关节炎是一种特征为关节软骨损坏和磨损，以及在关节表面形成新骨的活动关节疾病。随着骨关节炎的发展，关节表面碎裂和磨损粒子得以进入滑膜液，这反过来又刺激巨噬细胞的吞噬作用。因此，最终在骨关节炎中引起炎症反应。骨关节炎常见的临床症状包括指关节的软骨和骨骼增大和睡醒时的僵化与活动困难。骨关节炎的一般症状治疗包括镇痛药、消炎药、类固醇、以及理疗。各种各样的膦酸衍生物已被建议用于治疗和预防有关不正常的钙与磷酸盐代谢作用疾病。举例来说，许多参考文献(它们全被编入此处供参考)公开了含多膦酸类、特别是二膦酸类如乙烷-1-羟基-1，1-二膦酸(“EHDP”)的组合物以及它们在动物组织中抑制钙与磷酸盐的不正常的沉积与流动方面的应用属於Francis的1972年8月8日颁布的美国专利3683080号和1980年10月28日颁布的美国专利4230700号，和属於Ebetino的1989年9月19日颁布的美国专利4868164号。许多其它的参考文献介绍了用于治疗骨关节炎和/或关节炎的杂环取代的二膦酸，此处特将它们编入供参考属於Ebetino等人的1991年12月10日颁布的美国专利5071840号;属於Ebetino等人的1989年9月19日颁布的美国专利4868164号;属於Benedict等人的1992年4月14日颁布的美国专利5104863号;属於Blum等人的1981年5月12日颁布的美国专利4267108号;属於Breliere等人的1988年5月24日颁布的美国专利4746654号;属於Barbier等人的1989年10月24日颁布的美国专利4876247号，和1984年2月15日出版的Breliere的欧州专利申请公开号100718;1986年2月5日出版的Boehringer Mannhein GmbH的欧州专利申请公开号170228;1986年7月2日出版的Benedict和Perkins的欧州专利申请公开号186405;1989年1月11日出版的Ebetino的欧州专利申请公开号298553;属於Bosies等人的1988年11月15日颁布的美国专利4754993号;属於Jaeggi等人的1990年7月3日颁布的美国专利4939130号;属於Bosies等人的1990年11月20日颁布的美国专利4971958号;1990年10月18日出版的Dunn等人的WO 90/12017;1991年7月25日出版的Youssefyeh.R等人的WO 91/10646;公开日为1989年6月15日的Jaeggi的AU-A-26738/88;公开日为1990年5月31日的Ciba-Geigy的AU-A-45467/89。最后，属於Bauman的、1980年6月17日颁布的美国专利4208401号公开了本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种含季氦的膦酸化合物及其药物上可接受的盐和酯，通式为：＊＊＊其中ｍ为０－１０中的一个整数；ｎ为１－１０中的一个整数；ｍ＋ｎ为１－１０。（ａ）Ｒ↑［１］选自无（ｎｉｌ）；－ＳＲ↑［６］；－Ｒ↑［９］ＳＲ↑［６］；氢；取代的或未取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基；－ＯＲ↑［３］；－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［３］；－Ｏ↓［２］ＣＲ↑［３］；－ＮＲ↓［２］↑［３］；－Ｎ（Ｒ↑［３］）Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［３］；－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［３］）↓［２］；卤素；－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［３］；硝基；羟基；取代的或未取代的饱和单环或多环杂环环；取代的或未取代的饱和单环或多环碳环环；（ｂ）Ｒ↑［５］选自－ＳＲ↑［６］；－Ｒ↑［９］ＳＲ↑［８］；氢；取代的或未取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基；－ＯＲ↑［３］；－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［３］；－Ｃ↓［２］ＣＲ↑［３］；－ＮＲ↓［２］↑［３］；－Ｎ（Ｒ↑［３］）Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［３］；－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［３］）↓［２］；卤素；－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［３］；硝基；羟基；取代的或未取代的饱和单环或多环杂环环；取代的或未取代的饱和单环或多环碳环环；取代的或未取代的不饱和单环或多环杂环环；取代的或未取代的不饱和单环或多环碳环环以及它们的组合；（ｃ）每个Ｒ↑［２］选自取代的或未取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３６］烷基；未取代的或取代的苯基；苄基；或Ｒ↑［９］ＳＲ↑［６］；（ｄ）Ｒ↑［３］选自Ｈ；未取代的或取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基；Ｒ↑［９］ＳＲ↑［６］；（ｅ）Ｒ↑［６］选自－Ｈ；－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［７］；－Ｃ（Ｓ）Ｒ↑［７］；－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［７］）↓［２］；－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［７］；－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ↑［７］）↓［２］；－Ｃ（Ｓ）ＯＲ↑［７］；此处Ｒ↑［７］为氢或未取代的或取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基；（ｆ）Ｒ选自－ＰＯ↓［３］Ｈ↓［２］；和－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ↑［４］，此处Ｒ↑［４］为具有１－３个碳的烷基；（ｇ）Ｒ↑［９］为取代的或未取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基；（ｈ）Ｒ↑［８］选自氢；卤素；ＳＲ↑［６］；Ｒ↑［９］ＳＲ↑［６］；氨基；羟基；取代的和未取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：FH艾贝丁诺，MD弗朗西斯，SM卡斯，
申请(专利权)人：普罗格特甘布尔药品有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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