新膦酰基琥珀酸衍生物及其制备方法和含这些化合物的药物组合物技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术提供了具有通式（Ⅰ）的新膦酰基琥珀酸衍生物。其中Ｒ，Ｒ↑［３］，Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］的定义如说明书。 本发明专利技术也提供了制备这些新膦酰基琥珀酸衍生物的方法，以及含这些化合物的药物组合物对钙新陈代谢失调的治疗。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的膦酰基琥珀酸衍生物和其制备方法，以及含这些化合物的药物组合物。在Phosphorus and Sulphur，13，85/1982，描述了3-二甲基氨基-2-二甲基膦酰基琥珀酸二甲酯的合成方法但有关该化合物的药理作用却没有论及。现在我们发现类似的膦酰基琥珀酸衍生物在钙的新陈代谢上显示出极好的作用并且其可适合于大范围的钙代谢失调的治疗。特别是，在骨的增长和软化出现时它们可能是很有用的，例如，它们可用于骨胳系统疾病的治疗，例如，骨质疏松症，Paget疾病，强直性脊椎关节炎等等。因此，根据这些性质，它们也可用于尿石病的治疗和异位骨化的预防。更进一步地说由于它们对钙代谢的影响，它们也形成了对风湿病关节炎、骨关节炎和退化关节病的治疗基础。因此，根据本专利技术，提供了具有如下通式的化合物 其中R是通式-NR1R2的任意取代的氨基，其中R1和R2每一个分别为氢原子或低级烷基，低级链烯基或低级炔基或R是饱和的、不饱和的或芳族的杂环，其可任意地被低级烷基或卤素取代一次或两次，alk是一个价键，亚甲基链或是一个饱和的或不饱和的含2到6个碳原子的直链或支链亚烷基链，R3，R4和R5分别为氢原子或低级烷基或苄基，以及其药理上可接受的盐，条件是当R3＝R4＝R5＝CH3且alk是价键时，R不是二甲基氨基。就一切情况而论，低级烷基是直链或支链C1-C6烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，戊基或己基且特别是甲基，乙基，丙基，异丁基或戊基。低级链烯基是含3-6碳原子的不饱和基，例如丙烯基，丁-2-烯或己-2，4-二烯基特别是丙烯基。低级炔基是含3-6碳原子的不饱和基，例如炔丙基，丁-3-炔基或己-5-炔基而最好是炔丙基。当R基是饱和杂环时，则是一个含有3-8原子数其中也可含有一个或两个进一步的杂原子的环，例如氮丙啶，氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶，丫庚因，吗啉或硫代吗啉环，特别是吡咯烷，丫庚因或吗啉环。当R是不饱和杂环时，通常它是咪唑啉环。当R是杂芳环时，它是5或6原子数的环，例如吡啶，嘧啶，吡嗪，咪唑环，特别是吡啶或咪唑环。所述的杂环可任意地被C1-C6烷基特别是甲基，乙基或异丙基，以及氯或溴原子取代一次或两次。在饱和的或不饱和的，直链的或支键亚烷基链的情况下，alk可以是这样的基如亚甲基，亚乙基，亚丙基，亚丁基，2-甲基亚丙基，戊二烯亚戊基，1，1-二甲基亚丙基，2，3-二甲基亚丙基，2，2-二甲基亚丙基，2-甲基亚丁基，亚己基，2，3-二甲基亚丁基，2-甲基戊二烯亚戊基，2-亚丁烯基，2-亚丁炔基，特别是亚甲基，亚乙基，亚丙基，亚丁基，2-甲基亚丙基，戊二烯亚戊基，亚己基或2-亚丁烯基。通式Ⅰ的化合物至少含有2个不对称碳原子。因此，通式Ⅰ的旋光化合物也是本专利技术的目的产物。通式Ⅰ的化合物可通过已知的方法制备，最好是通过a)具有如下通式的羧酸衍生物 (其中R，alk和R4具有以上给出的相同意义，Y是一个可被除去的基，例如Hal或-O-SO2-Z，其中Hal是氯、溴或碘原子且Z是甲基，苯基，对-甲基苯基或对硝基苯基)与具有如下通式的膦酰基琥珀酸酯反应 (其中R3和R5具有上述给出的相同含义，凭此，当R是伯或仲氨基时，这必须是以被护形式存在，例如，作为酰氨基或邻苯二甲酰亚氨基)如果期望的话，得到的酯可部分地或全部地被皂化成通式Ⅰ的相应酸，或b)通式(Ⅳ)的化合物 (其中R，alk，R3和R4具有上述给出的相同含义)与通式(Ⅴ)的二烷基亚磷酸酯反应(其中R5具有上述给出的相同含义)如果期望的话，得到的酯可被部分地或全部地皂化成通式Ⅰ的相应酸，或c)通式(Ⅵ)或(Ⅶ)的化合物 (其中R3，R4和R5具有上述给出的相同含义)与通式(Ⅷ)的化合物用已知方法反应，(其中R具有上述给出的相同含义，M是氢原子或碱金属或碱土金属原子)如果期望的话，得到的酯可被部分或全部皂化成通式(Ⅰ)的相应酸。如果期望的话，也可将得到的化合物转化成药理上可接受的盐。当Y为Hal时，通式Ⅱ的化合物可通过通式(Ⅸ)的化合物(其中R，alk和R4具有上述给出的相同意义)用从文献中已知的方法卤化来制备，当通式Ⅱ中的Y是-O-SO2-Z基时，通式(Ⅹ)的化合物的羟基可转化成相应的磺酸酯 (其中R，alk和R4具有上述给出的相同意义)通式Ⅲ的某些化合物是商业上可得到的(Aldrich-chemieGmbH&Co.KG)，但是，特殊情况下，可用下述方法制备，通式(Ⅺ)的卤代乙酸衍生物(其中Hal和R3具有上述相同的定义)与通式(Ⅻ)的三膦酸盐反应，(其中R5具有上述给出的相同定义)。通式Ⅳ的化合物可用下述方法制备，1、通式的化合物(其中R具有上述给出的相同含义)与通式 (其中Hal，alk，R3和R4具有上述给出的相同含义)进行烷基化，或2、通式 (其中R，alk，R3和R4具有上述给出的相同含义)的化合物用已知方法脱水。通式Ⅴ的化合物是商业上可得到的(Aldrich Co.)。通式Ⅵ的化合物可通过通式Ⅴ的化合物与通式ⅩⅥ的乙炔二羧酸酯反应制备。(其中R3和R4具有上述给出的相同含义)。通式Ⅶ的化合物可用已知的方法通过通式(ⅩⅦ)化合物 (其中R3和R4具有上述给出的相同含义)与通式Ⅻ的化合物反应制备。当M不是氢原子时，通式Ⅷ的化合物可用从文献中已知的方法金属化。通式Ⅸ的化合物可根据已知的方法通过通式ⅩⅢ的化合物与通式(其中Hal，alk和R4具有上述给出的相同含义)的化合物烷基化得到。通式Ⅹ的化合物可根据文献中已知的方法通过通式Ⅸ的相应化合物的氧化得到。通式ⅩⅣ的化合物可根据已知的方法用通式 (其中R4和R3具有上述给出的相同含义)的化合物与通式(其中Hal和alk具有上述给出的相同含义)的化合物反应以制备。通式ⅩⅤ的化合物可根据已知的方法用通式Ⅸ的化合物与通式 (其中R3具有上述给出的相同含义)的化合物反应来制备。通式ⅩⅦ的化合物可根据已知的方法用通过通式 (其中R3和R4具有上述给出的相同含义)的化合物的烯丙位溴化作用得到。通式Ⅸ的化合物的卤化作用通过其与分子卤素(氯气，溴气或碘)特别是与溴气在无溶剂或有隋性溶剂如二氯甲烷，氯仿或四氯化碳，最好是四氯化碳，通过加入红磷，三氯化磷或三溴化磷，在环境温度到100℃之间的温度下，特别是在90℃温度下发生(参见K.Stoh，Chem，Pharm，Bull.，34，2078/1986;H.J.Ziegler，Synthesis，1969，39)。另外，通式Ⅸ的化合物卤化作用可在非质子传递溶剂中，例如四氢呋喃，在低温下，最好在-78℃下与氨基化锂，例如二异丙胺锂进行金属化，其次使该金属化的化合物在通式Ⅸ的位置上与溴、碘、四氯化碳或溴化碳进行反应(参见N.Hesse，Helv.Chim.Acta，72，847/1989;R.T.Arnold，J.Org.Chem.，43，3687/1978)或与N-氯代或N-溴代琥珀酰亚胺反应(参见W.Oppolzer，Tetrahedron Lett.，26，5037/1985)来完成。通式Ⅹ的化合物的羟基转化成磺酸酯基是根据通常的方法完成的，例如与磺酰氯如甲烷基-，苯基-，对甲苯基-或对硝基苯磺酰氯优选是与甲烷基-，或对甲苯磺酰氯在隋性本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有通式＊＊＊ （Ⅰ）的膦酰基琥珀酸衍生物，其中Ｒ是通式－ＮＲ↑［１］Ｒ↑［２］的任意取代的氨基，其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］每一个分别为氢原子或低级烷基，低级链烯基或低级炔基或Ｒ是饱和的、不饱和的或芳族的杂环，其可任意地被低级烷基或 卤素取代一次或两次，ａｌｋ是一个价键，亚甲基链或是一个饱和的或不饱和的含２到６个碳原子的直链或支链亚烷基链，Ｒ↑［３］，Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］分别为氢原子或低级烷基或苄基，以及其药理上可接受的盐和对映体，但须当Ｒ↑［３］，Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］是甲基，ａｌｋ是价键时，Ｒ不是二甲基氨基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：C察克拉基迪斯，E博西斯，A埃斯魏因，F包斯，
申请(专利权)人：罗赫诊断器材股份有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]