含有第五主族高级元素的磷脂衍生物制造技术

本发明专利技术涉及含有第五主族高级元素（Ｐ、Ａｓ、Ｓｂ、Ｂｉ）的磷脂衍生物，它们的制备方法以及由所述磷脂衍生物制备的抗肿瘤活性和抗微生物活性的药剂。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】Kanetani等人描述了具有抗微生物作用的长链烷基磷酸胆碱(Nippon Kayaku Kaishi，9，1452(1984))。欧洲专利申请108565(申请人Takeda)涉及下列通式的化合物 R1是具有8-30个碳原子的脂族烃基，R2、R3和R4基团是相同的或不同的，为氢或低级烷基或其中的NR2R3R4基团代表一个环状铵基，n为0或1。据报道这些化合物具有抗肿瘤作用和抑制真菌作用。本专利技术的化合物可用于治疗肿瘤和治疗皮肤病和自身免疫性疾病，特别是式Ⅰ的化合物 其中R5代表具有10-24个碳原子的直链或支链烃基，可含有1-3个双键或三键，A代表一个普通键或式Ⅱ-Ⅵ的基团 其中R7代表具有1-4个碳原子的直链烷基，也可以是支链烷基。基团(Ⅱ)-(Ⅵ)的取向应使得氧原子与化合物(Ⅰ)的磷原子相连。当A＝单键时，X＝氧或硫原子或NH，当A为式(Ⅱ)-(Ⅵ)的基团时，X＝氧或硫原子，A1＝具有2-10个碳原子的直链或支链烃基，该烃基也可以是未饱和的并且能被卤素或羟基所取代，R6＝(+)YR8R9R10，其中R8-R10＝具有1-6个碳原子的直链、支链或环状烷基，可以是相同的或不同的，或是氢，Y＝P、As、Sb或Bi，或式Ⅶ的基团 其中n＝0或1，W＝CH2、O、NH或S;条件是如果W不等于CH2，则n＝1，其中Y为P、As和Sb。Y＝As和Sb的式Ⅰ化合物例如适合于治疗原生动物病。而且所有的化合物都特别适合作为抗肿瘤剂。本专利技术的化合物适合于血液病症的治疗，如可与肿瘤病同时发生的贫血症。此外，本专利技术的化合物可用于骨骼系统疾病的治疗，例如骨质疏松症。此外，式Ⅰ的化合物可用于病毒病症和细菌感染的治疗。这些化合物的特点是毒性低。实施例3的化合物在给小鼠单独口服用药时，LD50为高于1470mg/kg体重。制备方法1单罐法的第一步是在卤化烃、饱和环醚、无环醚、具有5-10个碳原子的饱和烃、可被卤素(特别是氯)取代的液体芳香烃中或在上述溶剂的混合物中或在没有溶剂的情况下，根据需要，在常规碱类物质存在下，磷酰氯与醇、硫醇或胺反应。例如可以考虑的卤化烃为具有1-6个碳原子、其中1个或几个或全部氢原子被氯原子取代的烃基。例如可使用二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯和二氯苯。如果使用卤素取代的芳香烃类，则这些芳香烃最好被1或2个卤原子所取代。可以使用的饱和环醚例如为由碳原子和1或2个氧原子组成的5-6元环的醚。其实例为四氢呋喃、二噁烷。无环醚由2-8个碳原子组成，为液体。例如可使用下列无环醚乙醚、二异丁基醚、甲基·叔丁基醚、二异丙基醚。可以使用的饱和烃为由5-10个碳原子组成且为液体的饱和、支链烃类。其实例为戊烷、己烷、庚烷、环己烷。可以考虑的芳香烃例如为苯和烷基取代的苯，烷基取代基包括1-5个碳原子。可以考虑既可用于磷酰氯与醇、硫醇或胺的反应又可用于随后与鏻、锑或铋盐反应的碱类物质为胺，例如式NR6R7R8的脂族胺，其中R6、R7和R8是相同的或不同的，代表氢或C1-C6烷基，或者芳香胺如吡啶或甲基吡啶。此外，还可使用喹啉、二异丙基胺、异喹啉、三乙胺、Hiinigs碱(Hiinig，Kissel，Chem.Ber.91(380)1958)。在与鏻、锑或铋盐的反应过程中，所需的碱类物质可以同时加入，也可以在加入鏻、锑或铋盐之前加入。此反应在任何情况下都需要溶剂;这意味着如果反应的第一步在没有特殊溶剂情况下发生，则此时必须加入溶剂。磷酰氯与醇、硫醇或胺的摩尔比例如为1.5∶1-0.8∶1。如果磷酰氯与链烷醇或硫代链烷醇的反应在碱类物质存在下发生，则碱类物质的量例如为1-3mol(相对于1mol POCl3而言)。为了随后与鏻、锑或铋盐反应，所用的碱类物质的量例如为1-5mol(相对于1mol醇、硫醇或胺而言)。磷酰氯与醇、硫醇或胺的反应温度为-30℃-+30℃，优选-15℃-+0℃，特别是-10℃-0℃。反应时间例如为0.5-5小时，优选1-3小时，特别是1.5-2小时。如果反应在碱类物质存在下发生，则一般迅速发生(大约30分钟)。得到的产物不必分离和纯化即可与式Ⅷ的鏻、鉮、锑或铋盐在惰性溶剂中进行反应A1和R6具有上述含意。砷胆碱及其盐例如可按照在K.Irgolic，Applied Organometallic Chemical(1987)1，p.403-412中所给出的指示来制备。鏻、锑或铋盐可分次加入或一次同时加入。据此，无机酸盐(如硫酸盐、盐酸盐)和有机酸盐(如乙酸盐、对甲苯磺酸盐)等等可用作鏻、锑或铋盐。这步反应在惰性溶剂中发生。这里可考虑的溶剂与用于磷酰氯与醇、硫醇或胺的反应(如果此反应在溶剂中发生)的溶剂相同。然后将碱类物质溶于所述的溶剂之一中，或在没有溶剂情况下滴加碱类物质。在这种情况下用于碱类物质的溶剂优选卤化烃、饱和环醚、无环醚、具有5-10个碳原子的饱和烃、液体芳香烃或上述溶剂的混合物。这些溶剂与可用于使磷酰氯与醇、硫醇或胺反应的溶剂相同。碱类物质的加入使温度升高。要注意确保温度维持在0℃-40℃，优选10℃-30℃，特别是15℃-20℃。然后在5℃-30℃，优选15℃-25℃下搅拌反应混合物(例如1小时-40小时，优选3小时-15小时)。水解反应通过加水批量发生，温度应维持在10℃-30℃，优选15℃-30℃，特别是15℃-20℃。前面提到的水解液也可含有碱类物质。这种类型的碱类物质可以考虑的有碱金属和碱土金属碳酸盐和碳酸氢盐。为了完成水解，再于10℃-30℃，优选15℃-25℃，特别是18℃-22℃下继续搅拌0.5小时-4小时，优选1-3小时，特别是1.5-2.5小时。然后用水与醇(优选具有1-4个碳原子的脂族饱和醇)的混合物洗涤反应溶液，该溶液仍可选择性地含有碱类物质。水与醇的混合比例如可为5-0.5，优选1-3(V/V)。例如可考虑作为洗液的碱类物质为碱金属和碱土金属的碳酸盐和碳酸氢盐以及氨(例如氨水)。3%的碳酸钠水溶液是特别优选的。然后根据需要可用酸溶液洗涤反应混合物。酸洗对消除反应溶液中尚未发生反应的碱类是有利的，特别是当用二氯甲烷作为溶剂时。洗液由水与醇的混合物所组成。可优选考虑的是具有1-4个碳原子的脂族饱和醇的混合物，根据需要，也可能存在酸类物质。水与醇的混合物比例如可为5-0.5，优选1-3(V/V)。无机酸和有机酸例如可考虑作为洗液中的酸类物质，例如盐酸、硫酸或酒石酸和柠檬酸。10%的盐酸水溶液是特别优选的。然后用水与醇的混合物再次洗涤。具有1-4个碳原子的脂族饱和醇的混合物可以优选考虑，根据需要，也可能存在碱类物质。水与醇的混合物例如可为5-0.5，优选1-3(V/V)。然后合并洗涤相并按照常规的方法干燥，然后除去溶剂(优选在减压下，例如5-100百帕斯卡(hPa))，根据需要，可在加入150-1000ml，优选300-700ml，特别是450-550ml脂族醇(相对于1mol重量份的干产物而言)之后进行。可以考虑的醇优选的是具有1-5个碳原子链长的饱和脂族醇。在这种情况下特别优选的醇是正丁醇、异丙醇。这种醇处理目的在于完全除去残留的水。如此得到的产物可用常规方法(例如色谱法、重结晶)来纯化。方法2使环状磷酸三酯与式Ⅹ或Ⅺ的化合物反应。环状磷酸三酯可按照EP1本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ所示的化合物：＊＊＊ 式Ⅰ其中Ｒ↑［５］代表具有１０－２４个碳原子的直链或支链烃基，可含有１－３个双键或三键，Ａ代表一个普通键或式Ⅱ－Ⅵ的基团＊＊＊（Ⅱ） ＊＊＊（Ⅲ）＊＊＊ （Ⅳ） ＊＊＊（Ⅴ）＊＊＊（Ⅵ） 其中Ｒ↑［７］代表具有１－４个碳原子的直链烷基，也可以是支链烷基。基团（Ⅱ）－（Ⅵ）的取向应使得氧原子与化合物（Ⅰ）的碳原子相连。Ａ＝单键时，Ｘ＝氧或硫原子或ＮＨ，当Ａ为式（Ⅱ）－（Ⅵ）的基团时，Ｘ＝氧或硫原子，Ａ↓［１ ］＝具有２－１０个碳原子的直链或支链烃基，该烃基也可以是未饱和的并且能被卤素或羟基所取代，Ｒ↑［６］＝↑［（＋）］ＹＲ↑［８］Ｒ↑［９］Ｒ↑［１０］，其中Ｒ↑［８］－Ｒ↑［１０］＝具有１－６个碳原子的直链、支链或环状烷基，可以是相同的或 不同的，或是氢，Ｙ＝Ｒ、Ａｓ、Ｓｂ或Ｂｉ，或式Ⅶ的基团＊＊＊ （Ⅶ）其中ｎ＝０或１，Ｗ＝ＣＨ↓［２］、Ｏ、ＮＨ或Ｓ；条件是如果Ｗ不等于ＣＨ↓［２］，则ｎ＝１。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：G诺西尔，J斯特卡，P希尔加德，B库斯切，J恩格尔，
申请(专利权)人：赞塔里斯股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]