作用改善的新LH-RH拮抗剂制造技术

通式（Ⅰ）化合物及其与可药用酸的盐 ＊＊＊ （Ⅰ） 其中，ｎ为数字３或４，Ｒ↑［１］为未取代的或取代的烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳烷氧基或杂芳烷氧基，Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］彼此独立地为氢原子，未取代的或取代的烷基、芳烷基或杂芳烷基，其中，取代又可形成芳基或杂芳基，或者－ＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］为氨基酸残基，并且Ｒ↑［４］为具有下式（Ⅱ）结构的基团 －（ＣＨ↓［２］）↓［Ｐ］－ＣＯ－ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］ （Ⅱ） 其中，ｐ为１－４的整数，Ｒ↑［５］为氢或烷基，Ｒ↑［６］为未取代的或取代的芳基或杂芳基，或者Ｒ↑［４］为通式（Ⅲ）环状基团： ＊＊＊ （Ⅲ） 其中，ｑ为数字１或２，Ｒ↑［７］为氢原子或烷基，Ｒ↑［６］为氢原子或烷基并且Ｘ为氧或硫原子，其中，可以将芳族基团或杂芳族基团部分或全部氢化，并且手性碳原子可具有Ｒ－或Ｓ－构型。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的LH-RH拮抗剂，尤其是拟肽和侧链经过改变的肽，它们与可药用酸的加成盐和制备这些LH-RH拮抗剂及其盐的方法。本专利技术肽是黄体激素释放激素(LH-RH)的类似物，它具有下列结构p-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2，〔LH-RH，促性腺激素释放因子〕20多年来，科学研究者们探索具有选择性效能的LH-RH十肽拮抗剂〔M.Karten和J.E.Rivier，Endocrine Reviews 7，44-66(1986)〕。该拮抗剂最令人感兴趣的是它们在内分泌学、妇科学、避孕和癌症等领域的应用。已制备了大量用作有效LH-RH拮抗剂的化合物。到目前为止最令人感兴趣的化合物是那些具有经过改变的LH-RH结构的化合物。通过在1，2，3和6或2，3和6位引入芳族氨基酸酯得到第一系列化合物。描述该化合物的常规方法如下首先，指出代替原有氨基酸、进入LH-RH肽链中的氨基酸，通过上标数字来标记发生取代的位置。而且，用放在后边的“LH-RH”来表示它们是发生了取代的LH-RH类似物。已知的拮抗剂为〔Ac-D-Phe(4-Cl)1，2，D-Trp3，6〕LH-RH(D，H.Coy等在Gross，E.和Meienhofer，J.(编)Peptide；Proceedings of the 6th AmericanPeptide Symposium，pp.775-779，Pierce Chem.Co.，Rockville III.(1979){Ac-Pro1，D-Phe(4-Cl)2，D-Nal(2)3，6}LH-RH(美国专利号4,419,347)和〔Ac-Pro1，D-Phe(4-Cl)2，D-Trp3，6〕LH-RH(J.L.Pineda等在J.Clin.Endocrinol.Metab.56，420，1983)。为了提高拮抗剂的水溶性，例如在6-位引入碱性氨基酸如D-Arg。例如〔Ac-D-Phe(4-Cl)1，2，D-Trp3，D-Arg6，D-Ala10〕LH-RH(ORG-30276)(D.H.Coy等，Emdocrinology 100，1445，1982)；和〔Ac-D-Nal(2)1，D-Phe(4-F)2，D-Trp3，D-Arg6〕LH-RH(ORF-18260)(J.E.Rivier等在Vickery B.H.Nestor，Jr.J.J.，Hafez，E.S.E.(编).LHRH及其类似物，pp.11-22 MTP Press，Lancaster.UK 1984)。该类似物不仅具有预期的改善的水溶性，而且表现出改善的拮抗剂活性。然而，当将它们以1.25或1.5mg/kg的剂量皮下给予大鼠时，这些非常有效的、在6-位含D-Arg6和其它碱性侧链的亲水性类似物引起面部和肢体的暂时性水肿(F.Schmidt等，Contraception 29，283，1984J.E.Morgan等，Int.Archs.Allergy Appl.Immun.80，70(1986))。更有效的LH-RH拮抗剂在WO 92/19651，WO 94/19370，WO 92/17025，WO 94/14841，WO 94/13313，US-A 5,300,492，US-A5,140,009和EP 0 413 209 A1中有描述。给予大鼠某些该种拮抗剂后引起水肿作用发生使得人们对其用于人类的安全性产生怀疑，并因此延迟了将这些药物应用于临床。因此，非常需要无副作用的拮抗剂肽。通过通式(I)化合物及其与可药用酸的盐实现了本专利技术上述目的 其中，n为数字3或4，R1为未取代的或取代的烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳烷氧基或杂芳烷氧基，R2和R3彼此独立地为氢原子，未取代的或取代的烷基、芳烷基或杂芳烷基，或者-NR2R3为氨基酸残基，并且R4为具有下式(II)结构的基团 其中，p为1-4的整数，R5为氢或烷基并且R6为未取代的或取代的芳基或杂芳基，经过取代后构成芳基或杂芳基也是可能的，或者R4为通式(III)的环 其中，q为数字1或2，R7为氢原子或烷基，R8为氢原子或烷基并且X为氧或硫原子，其中，芳族基团或杂芳族基团可以是部分或全部氢化的，并且手性碳原子可具有R-或S-构型。优选的R1至R4的组合为a)、R1为苄氧基，R2为氢并且R3为氢，b)、R1为苄氧基，R2为氢并且R4为脒基苯基，和c)、R2为氢，R3为氢并且R4为4-脒基苯基。优选的烷基为甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，2-乙基己基，十二烷基和十六烷基。优选的芳基为苯基，萘基，菲剂，芴基。优选的杂芳基为吡啶基，嘧啶基，咪唑基，咪唑并吡啶基，吲哚基，吲唑基，三唑基，四唑基，苯并咪唑基，喹啉基，2，5-二氯吡啶-3-基和呋喃基。优选的氢化杂芳基为哌啶子基，哌嗪基，吗啉代基和吡咯烷基。芳烷基和杂芳烷基为通过亚烷基，优选亚甲基、亚乙基、正亚丙基或正亚丁基连接到相应的连接位点的那些基团。优选的取代基为卤原子如氟、氯、溴和碘，和甲基、乙基、异丙基、叔丁基、氰基、硝基、羧酸、羧酰胺、羧酸甲酯、羧酸乙酯、丁烯酸乙酯、三氟甲基、苯甲酰基、甲氧基、苄氧基、吡啶氧基、氨基、二甲基氨基、异丙基氨基、脒基和喹啉基甲氧基。而且，按照本专利技术，通式(V)化合物Ac-D-Nal(2)1-D(pCl)Phe2-D-Pal(3)3-Ser4-Tyr5-D-Xxx6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(V)其中D-Xxx为通式(VI)氨基酸残基 并且n，p，q，R4，R5，R6，R7，R8和X如上定义，及其与可药用酸的盐也可以实现上述目的。本专利技术化合物具有高效拮抗性并且没有不利的副作用，尤其无水肿作用。另外，如果它们不以水溶性差的可药用酸的盐形式存在，那么将具有改善的水溶性。而且，该化合物对人LH-RH受体具有高度亲和力，即在抑制促性腺激素从哺乳动物、包括人的垂体释放方面是高度有效的，表现出对大鼠睾酮的长期抑制作用，并且在体外引起最小的组胺释放。优选的通式(I)化合物为α-N-Z-〔ε-N’-4-(4-脒基苯基)氨基-1，4-二氧代丁基〕赖氨酰胺和α-N-Z-〔ε-N’-(咪唑烷-2-酮-4-基)甲酰基〕赖氨酰胺。优选的式(V)肽为那些其中Xxx为〔ε-N’-4-(4-脒基苯基)氨基-1，4-二氧代丁基〕赖氨酰基或〔ε-N’-(咪唑烷-2-酮-4-基)甲酰基〕赖氨酰基的肽。优选地，与可药用酸的盐为在水中难溶的，特别优选的盐为那些与4，4’-亚甲基-二(3-羟基-2-萘甲酸)的盐，所述酸也称作双羟萘酸。用于定义肽的命名法与由IUPAC-IUB生物化学命名委员会(Commission on Biochemical Nomenclature)(欧洲 生物化学杂志1984，138，9-37)所描述的命名法是一致的，在该命名法中，与常规的表示方法相同，即，N端的氨基出现在左边而C端的羧基出现在右边。本专利技术LH-RH拮抗剂如肽和拟肽包括天然存在的氨基酸和合成氨基酸，前者包括Ala，Val，Leu，Ile，Ser，Thr，Lys，Arg，Asp，Asn，Glu，Gln，Cys，Met，Phe，Tyr本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：B·库特施尔，M·布尔德，T·比克斯，T·卡恩尼尔，PP·艾米格，PM·查尔恩蒂尔，
申请(专利权)人：赞塔里斯股份公司，
类型：发明
国别省市：