本发明专利技术公开式（Ⅰ）的ＣＣＲ３拮抗剂或其药学上可接受的盐在治疗哮喘中的用途，以及式（Ⅱ）的新化合物、包含它们的药用组合物和它们在治疗哮喘中的用途，其中Ｒ、Ｒ↑［ａ］、Ｘ、Ｘ↑［ａ］、Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［２ａ］、Ｒ↑［１４］、Ｒ↑［１４ａ］、Ｒ↑［１６］和ｎ如说明书中所定义。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】背景本专利技术涉及作为治疗哮喘的选择性CCR3拮抗剂的哌啶衍生物的用途。本专利技术还涉及用作选择性CCR3拮抗剂的一类新的化合物、含有所述新的化合物的药用组合物，和采用所述新的化合物的治疗方法。还要求保护具有CCR3拮抗剂活性的其它新的化合物。用作CCR3拮抗剂的哌啶衍生物公开于WO 01/77101中。用于认知障碍例如早老性痴呆的治疗的哌啶衍生的毒蕈碱拮抗剂公开于美国专利5,883,096、6,037,352、5,889,006、5,952,349和5,977,138中。用于HIV和炎性疾病例如类风湿性关节炎的治疗的哌啶衍生的CCR5拮抗剂公开于美国专利6,387,930中。专利技术概述本专利技术涉及哮喘的治疗，它包括向需要此类治疗的哺乳动物提供有效量的由结构式I表示的CCR3拮抗剂 或其药学上可接受的盐，其中n是0或1；X是-C(R13)2-、-C(R13)(R19)-、-C(O)-、-O-、-NH-、-N(烷基)-、 R是R6-苯基、R6-吡啶基、R6-噻吩基或R6-萘基；R1是氢、卤素、-OH、烷基、羟基烷基、烷氧基或烷氧基烷基；R2是R7、R8、R9-取代的6-元杂芳基；R7、R8、R9-取代的6-元杂芳基N-氧化物；R10、R11-取代的5-元杂芳基；R12-萘基；芴基；二苯基甲基、 x是0-2和y是0-2，前提是x和y之和是1-4；R3是R6-苯基、R6-杂芳基或R6-萘基；R4是氢、烷基、氟代烷基、环丙基甲基、-CH2CH2OH、-CH2CH2-O-烷基、-CH2C(O)-O-烷基、-CH2C(O)NH2、-CH2C(O)-NH-烷基或-CH2C(O)-N(烷基)2；R5和R11独立选自氢和烷基；R6是1-3个独立选自下列的取代基氢、卤素、烷基、烷氧基、-CF3、CF3O-、CH3C(O)-、-CN、CH3SO2-、CF3SO2-、R16-苯基、R16-苄基、CH3C(＝NOCH3)-、CH3C(＝NOCH2CH3)-、 -NH2、-NHCOCF3、-NHCONH-烷基、-NHCO-烷基、-NHSO2-烷基、5-元杂芳基和 其中Z是-O-、-NH-或-N(CH3)-；R7和R8独立选自烷基、卤素、-NR20R21、-OH、-CF3、-OCH3、- O-酰基和-OCF3；R9是R7、氢、苯基、-NO2、-CN、-CH2F、-CHF2、-CHO、-CH＝NOR20、吡啶基、吡啶基N-氧化物、嘧啶基、吡嗪基、-N(R20)CONR21R22、-NHCONH(氯代烷基)、-NHCONH-环烷基烷基、-NHCO-烷基、-NHCOCF3、-NHSO2N(烷基)2、-NHSO2-烷基、-N(SO2CF3)2、-NHCO2-烷基、环烷基、-SR23、-SOR23、-SO2R23、-SO2NH-烷基、-OSO2-烷基、-OSO2CF3、羟基烷基、-CONR20R21、-CON(CH2CH2-O-CH3)2、-OCONH-烷基、-CO2R20、-Si(CH3)3或-B(OC(CH3)2)2；R10是烷基、-NH2或R12-苯基；R12是1-3个独立选自下列的取代基氢、烷基、-CF3、-CO2R20、-CN、烷氧基和卤素；R13和R16独立选自氢和烷基；R14是烷基、链烯基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、-CN、- (CR20R21)q-O-烷基、-(CR20R21)q-NR20R24、-(CR20R21)q-N3、-(CR20R21)q-C(O)-烷基、-(CR20R21)q-C(O)-苯基、-(CR20R21)q-COOR20、-(CR20R21)q-C(O)NR20R24、-(CR20R21)q-S(O)0-2-R23、-(CR20R21)q-N(R20)-C(O)NR20R24、-(CR20R21)q-N(R20)-C(O)OR23或-(CR20R21)q-O-C(O)R23；R14a是氢或烷基；或R14和R14a一起形成＝O或＝NOR20；或R14和R14a与它们所连接的环碳原子一起形成3-6个碳原子的螺环；q是0、1、2或3；R15和R15a各为1或2个独立选自下列的取代基H、卤素、OH、烷基、烷氧基、-CF3、-OCF3、-CN、-C(O)R25、-COOR25、-S(O)0-2R25、-S(O)0-2CF3、-NR20R24、苯基和杂环烷基；或者，在相邻的环碳原子上的两个R15或两个R15a取代基与它们所连接的碳原子一起形成稠合的5-6元环烷基环；R17和R18独立选自氢和烷基，或R17和R18一起为C2-C5亚烷基和与它们所连接的碳原子一起形成3-6个碳原子的环烷基环；R19是R6-苯基、R6-杂芳基、R6-萘基、环烷基、环烷基烷基或烷氧基烷基；R20、R21和R22独立选自H和烷基；R23是烷基或苯基；和R24是氢、烷基或R12-苯基。要求保护的还有由结构式II表示的新的CCR3拮抗剂化合物 或其药学上可接受的盐，其中n是O或1；Xa是-C(R13)2-、-C(O)-或 Ra是R6a-苯基、R6a-吡啶基、R6a-噻吩基或R6a-萘基；R1是氢、卤素、-OH、烷基、羟基烷基、烷氧基或烷氧基烷基；R2a是 x是0-2和y是0-2，前提是x和y之和是1-4；R6a是1-3个独立选自下列的取代基氢、卤素、-CF3、CF3O-、-CN、CF3SO2-、-NHCOCF3、CH3SO2-、5-元杂芳基和 其中Z是-O-、-NH-或-N(CH3)-；R13和R16独立选自氢和烷基；R14是烷基、链烯基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、-CN、- (CR20R21)q-O-烷基、-(CR20R21)q-NR20R24、-(CR20R21)q-N3、-(CR20R21)q-C(O)-烷基、-(CR20R21)q-C(O)-苯基、-(CR20R21)q-COOR20、-(CR20R21)q-C(O)NR20R24、-(CR20R21)q-S(O)0-2-R23、-(CR20R21)q-N(R20)-C(O)NR20R24、-(CR20R21)q-N(R20)-C(O)OR23或-(CR20R21)q-O-C(O)R23；R14a是氢或烷基；或R14和R14a一起形成＝O或＝NOR20；或R14和R14a和它们所连接的环碳原子一起形成3-6个碳原子的螺环；q是0、1、2或3；R15和R15a各为1或2个独立选自下列的取代基H、卤素、OH、烷基、烷氧基、-CF3、-OCF3、-CN、-C(O)R25、-COOR25、-S(O)0-2R25、-S(O)0-2CF3、-NR20R24、苯基和杂环烷基；或者，在相邻的环碳原子上的两个R15或两个R15a取代基，与它们所连接的碳原子一起形成稠合的5-6元环烷基环；R20和R21独立选自H和烷基；R23是烷基或苯基；和R24是H、烷基R12-苯基；前提是，当R14是-(CR20R21)q-NR20R24和R24是H时，R20是烷基。本专利技术的另一方面是治疗哮喘的方法，它包括向需要此类治疗的哺乳动物提供有效量的式II化合物。本专利技术的另一方面治疗哮喘的药用组合物，它包含有效量的与药学上可接受的载体结合的式II的CCR3拮抗剂。要求保护的还有式I类中的下列新的化合物 专利技术详述优选其中本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种由结构式Ⅱ表示的化合物＊＊＊Ⅱ或其药学上可接受的盐，其中ｎ是０或１；Ｘ↑［ａ］是－Ｃ（Ｒ↑［１３］）↓［２］－、－Ｃ（Ｏ）－或＊＊＊；Ｒ↑［ａ］是Ｒ↑［６ａ］－苯基、Ｒ↑［６ａ］－吡啶基、Ｒ↑ ［６ａ］－噻吩基或Ｒ↑［６ａ］－萘基；Ｒ↑［１］是氢、卤素、－ＯＨ、烷基、羟基烷基、烷氧基或烷氧基烷基；Ｒ↑［２ａ］是＊＊＊ｘ是０－２和ｙ是０－２，前提是ｘ和ｙ之和是１－４；Ｒ↑［６ａ］是１－３个独立 选自下列的取代基：氢、卤素、－ＣＦ↓［３］，ＣＦ↓［３］Ｏ－、－ＣＮ、ＣＦ↓［３］ＳＯ↓［２］－、－ＮＨＣＯＣＦ↓［３］、ＣＨ↓［３］ＳＯ↓［２］－、５－元杂芳基和＊＊＊，其中Ｚ是－Ｏ－、－ＮＨ－或－Ｎ（ＣＨ↓［３］）－；Ｒ↑［１３ ］和Ｒ↑［１６］独立选自氢和烷基；Ｒ↑［１４］是烷基、链烯基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、－ＣＮ、－（ＣＲ↑［２０］Ｒ↑［２１］）↓［ｑ］－Ｏ－烷基、－（ＣＲ↑［２０］Ｒ↑［２１］）↓［ｑ］－ＮＲ↑［２０］Ｒ↑［２４］、－（ＣＲ↑［２ ０］Ｒ↑［２１］）↓［ｑ］－Ｎ↓［３］、－（ＣＲ↑［２０］Ｒ↑［２１］）↓［ｑ］－Ｃ（Ｏ）－烷基、－（ＣＲ↑［２０］Ｒ↑［２１］）↓［ｑ］－Ｃ（Ｏ）－苯基、－（ＣＲ↑［２０］Ｒ↑［２１］）↓［ｑ］－ＣＯＯＲ↑［２０］、－（ＣＲ↑［２０］Ｒ↑［２１］）↓［ｑ］－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［２０］Ｒ↑［２４］、－（ＣＲ↑［２０］Ｒ↑［２１］）↓［ｑ］－Ｓ（Ｏ）↓［０－２］－Ｒ↑［２３］、－（ＣＲ↑［２０］Ｒ↑［２１］）↓［ｑ］－Ｎ（Ｒ↑［２０］）－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［２０］Ｒ↑［２４］、－（ＣＲ↑［２０］Ｒ↑［２１］）↓［ｑ］－Ｎ（Ｒ↑［２０］）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［２３］或－（ＣＲ↑［２０］Ｒ↑［２１］）↓［ｑ］－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［２３］；Ｒ↑［１４ａ］是氢或烷基；或Ｒ↑［１４］和Ｒ↑［１４ａ］一起形成＝Ｏ或＝ＮＯＲ ↑［２０］；或Ｒ↑［１４］和Ｒ↑［１４ａ］和它们所连接的环碳原子一起形成３－６个碳原子的螺环；ｑ是０、１、２或３；Ｒ↑［１５］和Ｒ↑［１５ａ］各为独立选自下列的１个或２个取代基：Ｈ、卤素、ＯＨ、烷基、烷氧基、－ＣＦ↓ ［３］、－ＯＣＦ↓［３］、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［２５］、－ＣＯＯＲ↑［２５］、－Ｓ（Ｏ）↓［０－２］Ｒ↑［２５］、－Ｓ（Ｏ）...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：PC亭，J曹，Y董，EJ吉尔伯特，Y黄，JM凯利，S麦库姆比，NY施，
申请(专利权)人：先灵公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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