本发明专利技术涉及通式（Ｉ）所示的化合物及其可药用盐，其中Ｒ＃＋［１］、Ｒ＃＋［２］、Ｒ＃＋［３］、Ｒ＃＋［４］、Ｘ和Ｙ如说明书中所定义。本发明专利技术还涉及含有这些化合物的药物及其制备方法。该化合物对代谢型谷氨酸受体具有亲和性，因此可用于治疗或预防急性和／或慢性神经病学障碍。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及通式I的外消旋和旋光形式的1，2，4，5-四氢-苯并氮杂-吡嗪和三嗪衍生物和1，2，4，5-四氢-噻吩并氮杂-吡嗪和三嗪衍生物及其可药用盐 其中R1表示氢、低级烷基、低级链烯基或未取代的苯基或在间位或对位被一个或多个选自低级烷基、低级烷氧基或卤素的取代基取代的苯基，或者如果X是-N＝或＝N-，R1不存在；R2表示氢、低级烷基、低级链烯基、＝O、-S-低级烷基，-SO2-低级烷基或-OR、-O(CHR)m+1-OR、-NR2、-NH-NR2、-N(R)(CHR)m+1-OR，-N(R)(CHR)m-吡啶基基、-N(R)(CHR)n-(C3-C6)环烷基，-N(R)(CHR)m(CR2)-NR2或-N(R)(CHR)m+1-NH-C(O)-O-低级烷基；m是1、2、3、4、5或6；n是0、1、2、3、4或5；R表示氢、低级烷基或低级链烯基，并且如果存在一个以上的R，它们是彼此独立的；X表示-N＝、＝N-、＞C＝或＝C＜；并且虚线可以是键，Y表示-CH＝CH-、-CH＝CR3-、-CR3＝CH-、-CR3＝CR4-或S；并且R3、R4彼此独立地表示氢、低级烷基、低级烷氧基或卤素，条件是如果Y表示亚乙烯基，则在整个苯环上只存在一个R3基团和一个R4基团。我们惊奇地发现通式I的化合物是代谢型谷氨酸受体(metabotropicglutamate receptors)的拮抗剂。在中枢神经系统(CNS)，刺激的传导是通过由神经元释放的神经递质与神经受体之间的相互作用而发生的。L-谷氨酸是CNS中最常见的神经递质，在大量的生理学过程中起着重要作用。谷氨酸依赖型刺激物受体分为两大组。第一大组形成配体控制的离子通道。代谢型谷氨酸受体(mGluR)属于第二大组，并且属于G-蛋白偶联的受体家族。目前，已知有8种不同的mGluR成员，其中的一些甚至还有亚型。根据结构参数、不同的第二信使信号传导途径以及对低分子量化合物的不同亲和性，可将这8种受体再分成3个小组mGluR1和mGluR5属于第I组，mGluR2和mGluR3属于第II组，mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8属于第III组。第I组代谢型谷氨酸受体的配体可用于治疗或预防急性和/或慢性神经病学障碍例如癫痫、中风、慢性和急性疼痛、精神病、精神分裂症、阿尔茨海默病、认知障碍和记忆缺陷。就此而言，其它可以治疗的适应症是由旁路手术或移植、脑供血不足、脊髓损伤、头部损伤、怀孕引起的缺氧、心脏停跳和低血糖引起的脑功能不足。其它可以治疗的适应症是杭廷顿舞蹈症、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、AIDS引起的痴呆、眼损伤、视网膜病、特发性帕金森病或由药物引起的帕金森病以及导致谷氨酸缺乏功能的情况例如肌肉痉挛、惊厥、偏头痛、尿失禁、尼古丁成瘾、麻醉药成瘾、焦虑、呕吐、运动障碍和抑郁。本专利技术的目的是式I化合物及其可药用盐及其用作药物活性物质的用途。制备上述物质的方法和基于本专利技术化合物的药物及其生产方法以及本专利技术的化合物在控制或预防上述类型的疾病和生产相应药物中的用途也是本专利技术的目的。在本专利技术的范围内，优选的式I化合物是具有下列通式的外消旋和旋光形式的化合物及其可药用盐 其中R1表示氢、低级烷基、低级链烯基或未取代的苯基或在间位或对位被一个或多个选自低级烷基、低级烷氧基或卤素的取代基取代的苯基，或者如果X是-N＝或＝N-，R1不存在；R2表示氢、低级烷基、低级链烯基、＝O、-S-低级烷基，-SO2-低级烷基或-OR、-O(CHR)m+1-OR、-NR2、-NH-NR2、-N(R)(CHR)m+1-OR，-N(R)(CHR)m-吡啶基、-N(R)(CHR)n-(C3-C6)环烷基，-N(R)(CHR)m(CR2)-NR2或-N(R)(CHR)m+1-NH-C(O)-O-低级烷基；m是1、2、3、4、5或6；n是0、1、2、3、4或5；R表示氢、低级烷基或低级链烯基，并且如果存在一个以上的R，它们是彼此独立的；X表示-N＝、＝N-、＞C＝或＝C＜；并且虚线可以是键。在本专利技术的范围内，优选的式I-A化合物是如下化合物，其中R1不存在且X是-N＝或＝N-；并且R2是-NR2、-NH-NR2、-N(R)(CHR)m+1-OR、-N(R)(CHR)m-吡啶基，-N(R)(CHR)n-(C3-C6)环烷基、-N(R)(CHR)m(CR2)-NR2或-N(R)(CHR)m+1-NH-C(O)-O-低级烷基。下面是这样的化合物的例子3-氨基-5-(1，2，4，5-四氢-苯并氮杂-3-基)-三嗪-6-甲腈，3-(环丙基甲基-氨基)-5-(1，2，4，5-四氢-苯并氮杂-3-基)-三嗪-6-甲腈，3-(2-羟基-乙基氨基)-5-(1，2，4，5-四氢-苯并氮杂-3-基)-三嗪-6-甲腈，(RS)-3-(2-羟基-丙基氨基)-5-(1，2，4，5-四氢-苯并氮杂-3-基)-三嗪-6-甲腈，3-肼基-5-(1，2，4，5-四氢-苯并氮杂-3-基)-三嗪-6-甲腈，{2-氮杂-3-基)-三嗪-3-基氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯或3-(2-吡啶-3-基-乙基氨基)-5-(1，2，4，5-四氢-苯并氮杂-3-基)-三嗪-6-甲腈。特别优选的是如下式I-A的化合物，其中R1不存在且X是-N＝或＝N-；并且R2表示-N(R)(CHR)m+1-OR、-N(R)(CHR)m-吡啶基或-N(R)(CHR)n-(C3-C6)环烷基。这样的化合物的例子如下3-(环丙基甲基-氨基)-5-(1，2，4，5-四氢-苯并氮杂-3-基)-三嗪-6-甲腈，3-(2-羟基-乙基氨基)-5-(1，2，4，5-四氢-苯并氮杂-3-基)-三嗪-6-甲腈，(RS)-3-(2-羟基-丙基氨基)-5-(1，2，4，5-四氢-苯并氮杂-3-基)-三嗪-6-甲腈或3-(2-吡啶-3-基-乙基氨基)-5-(1，2，4，5-四氢-苯并氮杂-3-基)-三嗪-6-甲腈。还优选其中的X表示＞C＝或＝C＜且R1和R2是低级烷基的式I化合物。下面是这样的化合物的例子5-乙基-6-甲基-3-(1，2，4，5-四氢-苯并氮杂-3-基)-吡嗪-2-甲腈或6-乙基-5-甲基-3-(1，2，4，5-四氢-苯并氮杂-3-基)-吡嗪-2-甲腈。特别优选的是其中的X表示＞C＝或＝C＜且R1表示乙基的式I化合物。6-乙基-5-甲基-3-(1，2，4，5-四氢-苯并氮杂-3-基)-吡嗪-2-甲腈是这样的化合物的一个例子。还优选其中的X表示＞C＝或＝C＜且R1表示未取代的苯基或在间位或对位被一个或多个选自低级烷基、低级烷氧基或卤素的取代基取代的苯基的式I化合物。这样的化合物的例子是5-甲基-6-苯基-3-(1，2，4，5-四氢-苯并氮杂-3-基)-吡嗪-2-甲腈。其它优选的化合物是其中的X表示＞C＝或＝C＜且R2表示-N(R)(CHR)m+1-OR(R彼此独立地表示氢、低级烷基或低级链烯基)的化合物。5-(2-羟基-乙基氨基)-3-(1，2，4，5-四氢-苯并氮杂-3-基)-吡嗪-2-甲腈是这样的化合物的一个例子。在本说明书中使用的术语“低级烷基”是指含有1-7个碳原子、优选1-4个碳原子的直链或支链的烃残基，例如甲本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式Ⅰ的化合物及其可药用盐： ＊＊＊ Ⅰ 其中 Ｒ↑［１］ 表示氢、低级烷基、低级链烯基或未取代的苯基或在间位或对位被一个或多个选自低级烷基、低级烷氧基或卤素的取代基取代的苯基； 或者如果Ｘ是－Ｎ＝或＝Ｎ－，Ｒ↑［１］不存在； Ｒ↑［２］ 表示氢、低级烷基、低级链烯基、＝Ｏ、－Ｓ－低级烷基， －ＳＯ↓［２］－低级烷基或 －ＯＲ、－Ｏ（ＣＨＲ）↓［ｍ＋１］－ＯＲ、－ＮＲ↓［２］、－ＮＨ－ＮＲ↓［２］、－Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）↓［ｍ＋１］－ＯＲ， －Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）↓［ｍ］－吡啶基、－Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）↓［ｎ］－（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）环烷基， －Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）↓［ｍ］（ＣＲ↓［２］）－ＮＲ↓［２］或－Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）↓［ｍ＋１］－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－低级烷基； ｍ 是１、２、３、４、５或６； ｎ 是０、１、２、３、４或５； Ｒ 表示氢、低级烷基或低级链烯基，并且如果存在一个以上的Ｒ，它们是彼此独立的； Ｘ 表示－Ｎ＝、＝Ｎ－、＞Ｃ＝或＝Ｃ＜；并且 虚线可以是键， Ｙ 表示－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＲ↑［３］－、－ＣＲ↑［３］＝ＣＨ－、－ＣＲ↑［３］＝ＣＲ↑［４］－或Ｓ；并且 Ｒ↑［３］，Ｒ↑［４］ 彼此独立地表示氢、低级烷基、低级烷氧基或卤素，条件是如果Ｙ表示亚乙烯基，则在整个苯环上只存在一个基团Ｒ↑［３］和一个基团Ｒ↑［４］。...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：A宾格里，HP梅尔基，V穆特尔，M威勒艾勒姆，W沃斯特勒，
申请(专利权)人：弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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