治疗哺乳动物体内肿瘤的方法，所述的方法包括给予有效剂量的生长激素释放肽或其拮抗剂以降低或抑制肿瘤发生细胞在哺乳动物体内的增殖。特别地，所治疗的肿瘤为肺肿瘤、乳腺肿瘤、甲状腺肿瘤或胰腺肿瘤。优选的化合物是一些含有甲基色氨酸和赖氨酸单位的肽类。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本申请是申请日为1999年11月11日、申请号为99813361.2、专利技术名称为“通过给予生长激素释放化合物或其拮抗剂来治疗肿瘤”的中国专利技术专利申请的分案申请。本专利技术涉及通过给予生长激素释放肽或其拮抗剂来降低肿瘤细胞增殖的方法。生长激素(GH)的分泌由两类下丘脑肽调节GH-释放激素(GHRH)，其对生长激素的释放具有刺激作用，以及生长激素释放抑制因子，其对生长激素的释放具有抑制作用。在过去的几年中，几种研究证明GH的分泌还可受到合成低聚肽(又称GH-释放肽(GHRP))的刺激，例如海噻瑞林(Hexarelin)及各种海噻瑞林的类似物(Ghigo等人，EuropeanJournal of Endocrinology，136，445-460，1997)。这些化合物通过与GHRH明显不同的机理发挥作用(C.Y.Bowers，“异种生物生长激素促分泌素”，Eds.B.Bercu和R.F.Walker，pg.9-28，Springer-Verlag，NewYork 1996)并且与位于下丘脑的特异性受体及垂体腺体具有相互作用((a)G.Muccioli等人，Journal of Endocrinology，157，99-106，1998；(b)G.Muccioli，“GHRP受体在人体中的组织分布”，Abstracts IVEuropean Congress of Endocrinology，Sevilla，Spain，1998)。最近证明GHRP受体不仅存在于下丘脑-垂体系统中，而且甚至存在于各种通常与GH释放无关的人类组织中(G.Muccioli等人，参见上文(a))。在下列出版物中描述了GHRPs及其拮抗剂C.Y.Bowers，Supra，R.Deghenghi，“生长激素释放肽”，Ibidem，1996，pg.85-102；R.Deghenghi等人，“作为生长激素强释放剂的小分子肽”，J.Ped.End.Metab.，8，pg.311-313，1996；R.Deghenghi，“作为生长激素促分泌素的不可透过肽类的发展”，Acta Paeditr.Suppl.，423，pg.85-87，1997；K.Veeraraganavan等人，“与猪前垂体和下丘脑膜有关的生长激素释放肽(GHRP)”，Life Sci.，50，pg.1149-1155，1992；及T.C.Somers等人，“低分子量的仿肽生长激素促分泌素”，WO 96/15148(1996年5月23日)。本专利技术涉及治疗哺乳动物体内肿瘤的方法，所述的方法包括给予需要治疗的哺乳动物治疗有效剂量的生长激素释放肽(GHRP)或其拮抗剂。另外根据本专利技术，所用的化合物可以定义为生长激素促分泌素或其拮抗剂。所用化合物的量可有效地降低或抑制哺乳动物体内肿瘤发生细胞的增殖。在另一个实施方案中，这些化合物被赋予了如下特征即它们从哺乳动物含肿瘤的组织中取代了放射活性标记物125I-Tyr-Ala-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2(125I-Tyr-Ala-海噻瑞林)。这里所公开的化合物显示了与肿瘤发生组织的结合，并且已经发现它们能在给药后象特异性的受体一样发挥作用，从而使得肿瘤发生细胞的数量有所降低。优选地，所治疗的肿瘤为肺肿瘤、乳腺肿瘤、甲状腺肿瘤或胰腺肿瘤。上述提到的化合物包括一些已知的化合物(参见上文)，但其它用于本专利技术的化合物是以前未公开的，包括螺旋内酰胺、双环或三环仿肽单位。本专利技术所用所有化合物一个共同的特征是至少存在一个赖氨酸单位。在此描述中，使用了下列缩写D为右旋对映体，GH为生长激素，Mrp为2-甲基-Trp，IMA为咪唑基乙酰基，GAB为γ-氨基丁酰基，INIP为isopecotinyl，AIB为氨基异丁酰基，Nal为β-萘基丙氨酸，TXM为tranexamyl，即4-(氨基甲基)-环己基羰基，D-HNH为D-1，2，3，4，5，6-六氢-降哈尔满(norharman)-3-羧酸酯(盐)，HAIC为(2S，5S)-5-氨基-1，2，4，5，6，7-六氢-氮杂并吲哚-4-酮-2-羧酸酯(盐)，ATAB为2-R-(2β，5β，8β)-8-氨基-7-氧-4-硫杂-1-氮杂-双环壬烷-2-羧酸酯(盐)，并且Ala、Lys、Phe、Trp、His、Thr、Cys、Thr、Leu和Ile分别代表丙氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、组氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、亮氨酸和异亮氨酸。在本专利技术优选的实施方案中，所给予的有用化合物具有下列通式IAA1-AA2-AA3-AA4-Lys-R(I)其中AA1为IMA，GAB，INIP，TXM，AIB，HIs-D-Trp-，His-D-Mrp，Thr-D-Trp，Thr-D-Mrp，D-Thr-D-Trp，D-Thr-D-Mrp，D-Ala-D-Nal，IMA-D-Trp，IMA-D-Mrp，D-Thr-His-D-Trp，D-Thr-His-D-Mrp，Cys-Tyr-GAB，Ala-His-Trp，Ala-His-D-Mrp，Tyr-Ala-His-D-Trp，Tyr-Ala-His-D-Mrp，D-Ala-D-Trp，或D-Ala-D-Mrp；AA2为Ala，D-Nal，D-Lys，D-Mrp，或Trp；AA3为D-Trp，D-Nal，D-Trp，Mrp，D-Mrp、Phe，或D-Phe；AA4为D-Trp，Mrp，D-Mrp，Phe，或D-Phe；和R为-NH2，Thr-NH2，或D-Thr-NH2。含有D-Mrp单位的化合物是优选的。在另一个实施方案中，有用的化合物包括那些在U.S.权利申请No.09/089,954(1998年6月3日申请)中所述的化合物。这些化合物是具有通式II的肽类化合物A-B-D-Mrp-C-D(II)其中A为H或Tyr；B为具通式III的螺内酰胺 其中的R1为H或Tyr，R2为任意一个天然存在的氨基酸侧链，*处的构型为(R)，(S)或其混合物；式IV三环化合物 其中的R3为H或Tyr，*处的构型为(R)，(S)或其混合物；式V双环化合物 其中的R4为H或Tyr，*处的构型为(R)，(S)或其混合物；D-Mrp为右旋-2-甲基-Trp；C为Trp-Phe-Lys，D-Trp-Phe-Lys，Mrp-Phe-Lys，D-Mrp-Phe-Lys，Trp-Lys，D-Trp-Lys，Mrp-Lys，D-Mrp-Lys，Ala-Trp-D-Phe-Lys，Ala-Mrp-D-Phe-Lys，Ala-D-Mrp-D-Phe-Lys，D-Lys-Trp-D-Phe-Lys，D-Lys-Mrp-D-Phe-Lys，D-Lys-D-Mrp-D-Phe-Lys，或式VI三环化合物 其中的R5为H或SO2Me，并且*处的构型为(R)，(S)或其混合物；且E为Lys-NH2或-NH2，条件是C为前面定义的三环化合物VI时，E为Lys-NH2。根据本专利技术，现已发现，GH释放化合物及不释放GH的化合物均对肿瘤的治疗有作用。根据本专利技术，优选的可治疗肿瘤包括肺肿瘤、乳腺肿瘤、甲状腺肿瘤或胰腺肿瘤。特别优选的具式I的GH释放化合物包括以下化合物His-D-Trp-Ala-Tr本文档来自技高网...
【技术保护点】
化合物，其为：Ｈｉｓ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｄ－Ｌｙｓ－Ｔｒｐ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ－ＮＨ↓［２］，Ｈｉｓ－Ｄ－Ｍｒｐ－Ｄ－Ｌｙｓ－Ｔｒｐ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ－ＮＨ↓［２］，Ｈｉｓ－Ａｌａ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｌｙｓ－Ｍｒｐ－Ｄ－Ｐｈｅ －Ｌｙｓ－ＮＨ↓［２］， Ｈｉｓ－Ｄ－Ｍｒｐ－Ｄ－Ｌｙｓ－Ｍｒｐ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ－ＮＨ↓［２］，Ｈｉｓ－Ａｌａ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ａｌａ－Ｍｒｐ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ－ＮＨ↓［２］，或Ｈｉｓ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ａｌａ－Ｍｒｐ－ Ｄ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ－ＮＨ↓［２］。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：G姆西奥利，M帕波提，E吉戈，R戴根吉，
申请(专利权)人：赞塔里斯股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]
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