本发明专利技术提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐；其药物组合物；和治疗由生长激素释放肽受体的拮抗作用介导的疾病、障碍或病况的方法，其中R1、R2、Ra、L、Z、Z1和Z2如本文所定义，所述化合物起生长激素释放肽拮抗剂或反向激动剂的作用。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,3-二氢-1h-茚-1-基-,7-二氮杂螺壬烷衍生物及其作为生长激素释放肽受体的 ...的制作方法, 3- 二氢-1 H-茚-1 -基-, 7- 二氮杂螺壬院衍生物及其作为生长激素释放肽受体的拮抗剂或反向激动剂的用途专利
本专利技术涉及，3- 二氢-IH-茚-I-基-，7_ 二氮杂螺壬烷衍生物及其药物组合物和作为生长激素释放肽反向激动剂或拮抗剂的用途。专利技术背景糖尿病是身体不产生足够的胰岛素(胰腺中产生的一种激素)或者不适当地响应胰岛素的病况。有种主要类型的糖尿病。当身体不产生胰岛素时为I型糖尿病，其中仅5-10%的患有糖尿病的人为I型糖尿病。在美国，360万儿童和成人患有II型糖尿病 (TD www. diabetes, org)。在TD中，身体不产生足够的胰岛素或者身体中的细胞不响应胰岛素，导致血液中高水平的糖。之前从未患过糖尿病但是在怀孕期间具有高血糖水平的孕妇据称患有妊娠期糖尿病。妊娠期糖尿病影响全部孕妇的大约4%并且可能先于TD的发展。研究显示了腹部脂肪的增加与葡萄糖耐量降低有关。超过40的体重指数已与发展糖尿病的高可能性相联系。因为它们的高度流行和全国性发生率以及它们的长期健康牵涉， TD和肥胖是主要的公共健康的优先考虑。下文提供了所引证的参考文献的全部引用。与肥胖和糖尿病都有关的潜在病理生理学已与天然存在的激素生长激素释放肽 (ghrelin)相联系。生长激素释放肽是一种酰化的8个氨基酸的肽，于1999年发现为生长激素促分泌受体的内源性配体(GHS-R;Kojima et al.，1999)。生长激素释放肽第3位的丝氨酸上的正辛酰基对GHS-R结合和功能而言是重要的，而未酰化的去酰基生长激素释放肽不活化 GHS-R(Kojima et al. , 1999; 001; Boglio et al. ,003b) 生长激素释放肽主要表达在位于提供循环生长激素释放肽主要来源的胃泌酸黏膜内的特化细胞中(Date et al.,000;Ariyasu et al. ,001;Dornonville de la Cour et al. ,001;Rindi et al., 00) ο 此外，在发育的和成人胰腺中(ffierup et al. , 00;Andralojc et al. , 009)并且在较低的程度上于肠、肾、免疫系统、胎盘、睾丸、垂体、肺和下丘脑中(Kojima et al.， 1999;Hosoda et al. ,000;Date et al. ,000;Mori et al. ,000;Gualillo et al., 001;Tanaka et al. ,001;Date et al. ,00;Gnanapavan et al. ,00;Hattori et al., 001;Lu et al. ,00;Mucciolo et al. ,00;Sakata et al. , 00;Tena-Sempere et al. ,00; Volante et al. , 00a, b;Mondal et al. ,005)识别了产生生长激素释放肽的 ε细胞·迄今为止，生长激素释放肽仅被识别为饥饿激素(hunger hormone)。血浆中生长激素释放肽水平在进餐之前升高和进餐之后降低支持了生长激素释放肽在人类膳食启动中具有生理学作用的假设(Cummings et al.，001)。生长激素释放肽的基线和脉动模式在肥胖的受试者中，在胃改道手术之后受到抑制(Cummings et al, 00; Roth et al.，008)。 报导了内源性酰化生长激素释放肽在肥胖的TD中升高(Rodriguez et al.，009)并且这些水平具有与胰岛素敏感度相反的相关性(Barazzoni et al.，007)。若干人类遗传研究证实了生长激素释放肽多态现象与体重指数或其它与肥胖相关的表型之间的联系(Chunget al. ,009;Tang et al. ,008;Robitaille et al. ,007;Ando et al. ,007;Korbonits et al. , 00; Ukkola et al. , 00; Kilpelainen et al. , 008) 一些研究也显不了与 TD 有关的生长激素释放肽变体(Mager et al. ,006; Poykko et al. , 003) 除生长激素释放肽本身以外，人类基因数据还支持GHS-R在代谢疾病中的功能。最近显示了启动子中的 A/A基因型(rs916)与代谢综合征相联系，增加了腰围以及在妇女中增加了空腹血糖。 内含子中的A/A基因型(rs509030)还与妇女中的较低血浆高密度脂蛋白有关。这些数据暗示GHS-R中的多态现象可能是妇女中代谢综合征的遗传危险性因子(Li et al.，008)。生长激素释放肽在ob/ob小鼠中的缺失增加了响应葡萄糖负荷的胰岛素分泌 (Sun et al.，006)。相反地，过度表达的生长激素释放肽小鼠模型具有降低的响应葡萄糖负荷的胰岛素分泌(Iwakura et al.，009)。这些数据支持了内源性生长激素释放肽可以引起葡萄糖耐量降低的假设。外源性生长激素释放肽同样在人类和啮齿动物中增加了血糖和降低胰岛素水平 (Broglio et al.,001,00,003a, b;Arosia et al.,003;Broglio et al. ,004;Sun et al. ,006;Dezaki et al. ,004) 生长激素释放肽诱导的高血糖被肽GHS-R拮抗剂 -GHRP-6完全破坏(Dezaki et al.，004)。此外，啮齿动物和人类中的生长激素释放肽输注在体内抑制糖刺激的胰岛素分泌( Reimer et al. ,003;Dezaki et al., 007;Tong et al. ,009)。如许多作者确认了 GHS-R存在于胰岛中那样，生长激素释放肽直接地在胰岛内对膜岛素分泌产生影响(Date et al. , 00; Gnanapavan et al. , 00; Volante et al., 00a; ffierup et al. , 004; ffierup &Sunder, 005; Kageyama et al. 005)。外源性生长激素释放肽同样降低大鼠和小鼠胰岛中糖诱导的胰岛素释放并在大鼠中灌注胰腺(Egido et al. ,00;Colombo et al. ,003;Reimer et al. ,003;Dezaki et al. ,004;Dezaki et al. ,006) o Dezaki et al. (004; 006; 007; 008)提供了最初的证据来支持啮齿动物胰岛中的内源性生长激素释放肽直接作用于β_细胞以抑制糖诱导的胰岛素的假设，因为肽 GHS-R拮抗剂和生长激素释放肽抗血清增加了响应糖的细胞内钙。此外，从剔除生长激素释放肽的小鼠的孤立胰岛释放的糖诱导胰岛素比野生型的大。在糖诱导的细胞内钙的变化上的生长激素释放肽抑制作用被百日咳毒素(GTP结合蛋白的Gi/()亚型的抑制剂)完全破坏。据报导本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：S·K·巴塔查亚，K·O·卡梅隆，D·P·费尔南多，D·WS·孔，A·T·隆德雷甘，K·F·麦克卢尔，S·T·M·希米拉，
申请(专利权)人：辉瑞大药厂，
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