新颖的二氢茚磺酰胺衍生物制造技术

一种新颖的二氢茚磺酰胺化合物，例如N-[(1S)-2,2,5,7-四氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺、N-[(1S)-2,2,4,7-四氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺、以及(+)-N-(2,2,4,6,7-五氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰胺，或其药学上可接受的盐在小鼠点燃模型中具有改善发作严重性(评分)的作用，并且因此可预期作为癫痫治疗剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新颖的二氢茚磺酰胺衍生物
本专利技术涉及新颖的二氢茚磺酰胺衍生物以及包括它们的抗癫痫药物。
技术介绍
癫痫是最常见的中枢神经系统障碍之一并且在世界上存在超过5000万受害者。 根据WHO的定义，癫痫是一种由归因于脑神经元的过度放电的反复发作（癫痫发作）表征 的多病因学慢性脑部疾病，伴随多种临床和实验室表现形式。 作为癫痫发作，例如，部分性发作（如简单部分性发作、复杂部分性发作）和继发 性泛化发作、失神发作、肌阵挛性发作、强直发作、阵挛发作、强直发作、强直-阵挛性发作、 失张力发作、韦斯特综合征（West syndrome)以及伦诺克斯-林戈综合征（Lennox-Gastaut syndrome)是已知的。 治疗癫痫的主流是使用抗癫痫药物（AED)的药物疗法。治疗癫痫的目标是使发作消失 并预防治疗过程中的副作用。通过抗癫痫药物的治疗原则上起始于一种单一药物。 单一药物疗法通常由两种或三种药物轮流尝试。如果单一疗法不成功，则使用多疗法 (polytherapy)〇 在约70%具有新开始癫痫的患者中，预期通过单一疗法缓解发作。 然而，已知的是，在剩余的30%患者中，药物疗法（包括多疗法）不能控制其癫痫发作。 推出的抗癫痫药物的实例是卡马西平、乙琥胺、苯巴比妥、苯妥英、扑痫酮、丙戊酸 钠、唑尼沙胺、非氨酯、加巴喷丁、拉莫三嗪、托吡酯、噻加宾、左乙拉西坦、奥卡西平、艾司利 卡西平（eslicarbazepine)、普瑞巴林、拉科酰胺、卢非酰胺、三甲双酮、舒噻美、乙酰唑胺、 氨己烯酸、苯二氮类衍生物（氯硝西泮、氯巴占、硝西泮、地西泮）、吡仑帕奈、瑞替加滨等 (非专利文献1)。 这些已知的抗癫痫药物通过抑制神经元超兴奋性而发挥作用。 使用抗癫痫药物的疗法中的严重问题之一是归因于其对神经功能的抑制作用的毒性 (眩晕、眼球震颤、复视、嗜睡、呕吐、共济失调、心理症状、疲倦和意志丧失等）。 这些是这些常规抗癫痫药物中的大多数以一种剂量依赖性方式具有的副作用，并且这 些是导致限制治疗剂及其剂量的选择的严重问题。 这些副作用还恶化了需要长期给药的癫痫患者的生活质量。 因此，需要在有效剂量与神经毒剂量之间的差异上优越的药物。 作为以下专利文献1和2以及非专利文献2中的低分子化合物的1-二氢茚磺酰胺是 已知的。 引用清单 专利文献 专利文献1 :美国专利号3383414 专利文献2 :美国专利号3709677 非专利文献 非专利文献 I :Shrivastava(瓦斯塔瓦）等人，An overview on antiepileptic drugs (抗癫痫药物概述） Drug Discoveries&Therapeutics.(药物发现与治疗学），第6 卷，第 4 期，第 178-193 页，2012。 非专利文献2 :Claudiu T. Supuran (克劳迪乌T.苏普然）等人，Novel sulfamides as potential carbonic anhydrase isoenzymes inhibitors (作为潜在的碳酸酐酶同工酶 抑制剂的新型磺酰胺），Bi〇〇rg. Med. Chem.(生物有机与药物化学），第21卷，1379-1385， 2013。 专利技术概述 技术问题 本专利技术的一个目的是提供一种在小鼠点燃模型中具有改善发作严重性指数（评 分）的作用的新颖化合物。 问题的解决方案 小鼠角膜点燃模型作为一种简单且有用的实验用癫痫模型是已知的。（Epikpsy Research (癫痫研究）第92卷，2010，pl63-169)诸位专利技术人使用点燃的动物模型作为癫痫 模型进行持续筛选。并且诸位专利技术人还针对减少神经毒作用进行了持续的深入研究。 作为这些研究的结果，诸位专利技术人发现新颖的1-二氢茚磺酰胺化合物对癫痫具有强 抑制作用并且完成了本专利技术。 具体地说，本专利技术涉及： [1] 一种化合物或其药学上可接受的盐，该化合物选自下组： 1) N-[(1S)_2, 2, 5, 7-四氟-2, 3-二氢-IH-讳-1-基]磺酰胺， 2) N-[(1S)_2, 2, 4, 7-四氟-2, 3-二氢-IH-讳-1-基]磺酰胺， 3) (+)-N-(2, 2, 4, 6, 7-五氟-2, 3-二氢-IH-讳-1-基）磺酰胺， 4) N-[ (1S*) -5-氰基-2, 2-二氟-7-甲基-2, 3-二氢-IH-茚-1-基]磺酰胺， 5) (-)-N-(2, 2, 6, 7-四氟-2, 3-二氢-IH-茚-1-基）磺酰胺， 6) (-)-N-(7-氯-2, 2, 5-二氟-2, 3-二氢-IH-讳-1-基）磺酰胺， 7) (-)-N-(7-氯-2, 2, 4-二氟-2, 3-二氢-IH-讳-1-基）磺酰胺， 8) (-)-N-(7-氯-2, 2-二氟-2, 3-二氢-IH-讳-1-基）磺酰胺， 9) (-)-N-(7-氯-2, 2, 6-二氟-2, 3-二氢-IH-讳-1-基）磺酰胺， 10) (+)-N-(5-氯-2, 2, 7-二氟-2, 3-二氢-IH-讳-1-基）磺酰胺， 11) N-[(IS)-2, 2-二氟-7-甲基-2, 3-二氢-IH-茚-1-基]磺酰胺， 12) N-[ (IS) -2, 2, 5-三氟-7-甲基-2, 3-二氢-IH-茚-1-基]磺酰胺， 13) N-[ (1S*) -2, 2, 4-三氟-7-甲基-2, 3-二氢-IH-茚-1-基]磺酰胺， 14) N-[ (1S*) _7_(二氟甲基）-2, 2-二氟-2, 3-二氢-IH-讳-1-基]磺酰胺， 15) N-[ (IR*, 2R*) -2, 4, 7-二氟-2, 3-二氢-IH-讳-1-基]横醜胺， 16) (-)-N-[ (IR*, 2R*) _7_ 氯-2, 4-二氟-2, 3-二氢-IH-讳-1-基]横醜胺， 17) (+) _N_[ (IR*, 2R*) _7_ 氯-2, 4-二氟-2, 3-二氢-IH-讳-1-基]横醜胺， 18) (-)-N-[ (IR*, 2R*) _7_ 氯-2, 5-二氟-2, 3-二氢-IH-讳-1-基]横醜胺， 19) (+)4-[(1辟，2辟)-4-氯-7-氟-2-甲氧基-2,3-二氢-1!1-茚-1-基]磺酰胺， 20) (+)-N-(7-氯-4-氟-2, 3-二氢-IH-茚-1-基）磺酰胺， 21) (±)-N-(5-氟-7-甲基-2, 3-二氢-IH-茚-1-基）磺酰胺， 22) (-)-N-(4-氟-7-甲基-2, 3-二氢-IH-茚-1-基）磺酰胺， 23) (+)-N-(4-氟-7-甲基-2, 3-二氢-IH-茚-1-基）磺酰胺， 24) (+)-N-(7-甲基-2, 3-二氢-IH-茚-1-基）磺酰胺， 25) (±)-N-(5-氯-7-甲基-2, 3-二氢-IH-茚-1-基）磺酰胺， 26) (-)-N-(4-氯-7-氟-2, 3-二氢-IH-茚-1-基）磺酰胺， 27) (+)-N-(7-氯-5-氰基-2, 3-二氢-IH-茚-1-基）磺酰胺， 28) (-)-N-(7-氯-5-氰基-2, 3-二氢-IH-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物或其药学上可接受的盐，该化合物选自下组：1)N‑[(1S)‑2,2,5,7‑四氟‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]磺酰胺，2)N‑[(1S)‑2,2,4,7‑四氟‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]磺酰胺，3)(+)‑N‑(2,2,4,6,7‑五氟‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基)磺酰胺，4)N‑[(1S*)‑5‑氰基‑2,2‑二氟‑7‑甲基‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]磺酰胺，5)(‑)‑N‑(2,2,6,7‑四氟‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基)磺酰胺6)(‑)‑N‑(7‑氯‑2,2,5‑三氟‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基)磺酰胺，7)(‑)‑N‑(7‑氯‑2,2,4‑三氟‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基)磺酰胺，8)(‑)‑N‑(7‑氯‑2,2‑二氟‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基)磺酰胺，9)(‑)‑N‑(7‑氯‑2,2,6‑三氟‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基)磺酰胺，10)(+)‑N‑(5‑氯‑2,2,7‑三氟‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基)磺酰胺，11)N‑[(1S)‑2,2‑二氟‑7‑甲基‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]磺酰胺，12)N‑[(1S)‑2,2,5‑三氟‑7‑甲基‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]磺酰胺，13)N‑[(1S*)‑2,2,4‑三氟‑7‑甲基‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]磺酰胺，14)N‑[(1S*)‑7‑(二氟甲基)‑2,2‑二氟‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]磺酰胺，15)N‑[(1R*,2R*)‑2,4,7‑三氟‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]磺酰胺，16)(‑)‑N‑[(1R*,2R*)‑7‑氯‑2,4‑二氟‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]磺酰胺，17)(+)‑N‑[(1R*,2R*)‑7‑氯‑2,4‑二氟‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]磺酰胺，18)(‑)‑N‑[(1R*,2R*)‑7‑氯‑2,5‑二氟‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]磺酰胺，19)(+)‑N‑[(1R*,2R*)‑4‑氯‑7‑氟‑2‑甲氧基‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]磺酰胺，20)(+)‑N‑(7‑氯‑4‑氟‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基)磺酰胺，21)(±)‑N‑(5‑氟‑7‑甲基‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基)磺酰胺，22)(‑)‑N‑(4‑氟‑7‑甲基‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基)磺酰胺，23)(+)‑N‑(4‑氟‑7‑甲基‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基)磺酰胺，24)(+)‑N‑(7‑甲基‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基)磺酰胺，25)(±)‑N‑(5‑氯‑7‑甲基‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基)磺酰胺，26)(‑)‑N‑(4‑氯‑7‑氟‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基)磺酰胺，27)(+)‑N‑(7‑氯‑5‑氰基‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基)磺酰胺，28)(‑)‑N‑(7‑氯‑5‑氰基‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基)磺酰胺，29)(‑)‑N‑(5‑氯‑7‑氟‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基)磺酰胺，30)N‑[(1S)‑4,7‑二氟‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]磺酰胺，31)(+)‑N‑(7‑氯‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基)磺酰胺，32)(+)‑N‑(5‑氰基‑7‑甲基‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基)磺酰胺，33)(‑)‑N‑(5‑氰基‑7‑甲基‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基)磺酰胺，34)N‑[(1S)‑7‑氯‑5‑氟‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]磺酰胺以及35)(‑)‑N‑(4,6,7‑三氟‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基)磺酰胺。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.06.21 US 61/662,626;2012.10.04 US 61/709,737;1. 一种化合物或其药学h可接夸的盐，该化合物诜自下鉬： 1. N-[(1S)_2, 2, 5, 7-四氟-2, 3-二氢-1H-讳-1-基]磺酰胺， 2. N-[(1S)_2, 2, 4, 7-四氟-2, 3-二氢-1H-讳-1-基]磺酰胺， 3) (+)-N-(2, 2, 4, 6, 7-五氟-2, 3-二氢-1H-讳-1-基）磺酰胺， 4. N-[ (1S*) -5-氰基-2, 2-二氟-7-甲基-2, 3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺， 5) (-)-N-(2, 2, 6, 7-四氟-2, 3-二氢-1H-茚-1-基）磺酰胺 6) (-)-N-(7-氯-2, 2, 5-二氟-2, 3-二氢-1H-讳-1-基）磺酰胺， 7) (-)-N-(7-氯-2, 2, 4-二氟-2, 3-二氢-1H-讳-1-基）磺酰胺， 8) (-)-N-(7-氯-2, 2-二氟-2, 3-二氢-1H-讳-1-基）磺酰胺， 9) (-)-N-(7-氯-2, 2, 6-二氟-2, 3-二氢-1H-讳-1-基）磺酰胺， 10) (+)-N-(5-氯-2, 2, 7-二氟-2, 3-二氢-1H-讳-1-基）磺酰胺， 110-[(15)-2,2-二氟-7-甲基-2,3-二氢-111-茚-1-基]磺酰胺， 12. N-[ (1S) -2, 2, 5-三氟-7-甲基-2, 3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺， 13. N-[ (1S*) -2, 2, 4-三氟-7-甲基-2, 3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺， 14. N_[ (1S*) _7_(二氟甲基）-2, 2-二氟-2, 3-二氢-1H-讳-1-基]磺酰胺， 15. N_[ (1R*，2R*) -2, 4, 7-二氟-2, 3-二氢-1H-讳-1-基]横醜胺， 16) (-) _N_[ (1R*，2R*) _7_ 氯-2, 4-二氟-2, 3-二氢-1H-讳-1-基]横醜胺， 17) (+) _N_[ (1R*，2R*) _7_ 氯-2, 4-二氟-2, 3-二氢-1H-讳-1-基]横醜胺， 18) (-)-N_[ (1R*，2R*) _7_ 氯-2, 5-二氟-2, 3-二氢-1H-讳-1-基]横醜胺， 19) (+)4-[(1辟，2辟)-4-氯-7-氟-2-甲氧基-2,3-二氢-111-茚-1-基]磺酰胺， 20) (+)-N-(7-氯-4-氟-2, 3-二氢-1H-茚-1-基）磺酰胺， 21) (±)-N-(5-氟-7-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基）磺酰胺， 22) (-)-N-(4-氟-7-甲基-2, 3-二氢-1H-茚-1-基）磺酰胺， 23) (+)-N-(4-氟-7-甲基-2, 3-二氢-1H-茚-1-基）磺酰胺， 24) (+)-N-(7-甲基-2, 3-二氢-1H-茚-1-基）磺酰胺， 25) (±)-N-(5-氯-7-甲基-2,3-二...

【专利技术属性】
技术研发人员：数田雄二，渡边亨，反町启一，斋藤美奈子，北阳一，田中利知，东山浩之，花田敬久，寺本哲之，小笹贵史，石川幸雄，
申请(专利权)人：卫材RD管理有限公司，
类型：发明
国别省市：日本;JP