氨基二氢化茚衍生物、包含所述氨基二氢化茚衍生物的药物组合物及其在治疗中的用途制造技术

本发明专利技术涉及式(I)氨基二氢化茚衍生物或其生理上耐受的盐。本发明专利技术涉及包含这种氨基二氢化茚衍生物的药物组合物，及这种氨基二氢化茚衍生物用于治疗目的的用途。该氨基二氢化茚衍生物为GlyT1抑制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】氨基二氢化茚衍生物、包含所述氨基二氢化茚衍生物的药物组合物及其在治疗中的用途
技术介绍
本专利技术涉及氨基二氢化茚衍生物，包含这种氨基二氢化茚衍生物的药物组合物，及这种氨基二氢化茚衍生物用于治疗目的的用途。该氨基二氢化茚衍生物为GlyTl抑制剂。在人的中枢神经系统(CNS)中，谷氨酸能途径的功能障碍会引起多种疾病状态，包括但不限于精神分裂症、认知缺陷、痴呆、帕金森病(Parkinson disease)、阿尔茨海默病(Alzheimer disease)和双相性精神障碍。在动物模型中的大量研究有助于支持精神分裂症的NMDA功能减退假设。NMDA受体功能可以通过改变辅助激动剂(co-agonist)甘氨酸的利用度(availability)进行调节。这种方法具有维持NMDA受体的活性依赖性活化的重要优势，因为在谷氨酸不存在时，甘氨酸突触浓度的增加将不会产生NMDA受体的活化。由于突触谷氨酸水平是通过高亲和力转运机制严格维持的，因此甘氨酸位点活化的增加将会只提高活化突触的NMDA组分。两种特异性甘氨酸转运体(glycine transporters)即GlyTl和GlyT2已经被鉴定出来，并且显示属于神经递质转运体的Na/Cl依赖性家族，所述神经递质转运体包括牛磺酸、Y-氨基丁酸(GABA)、脯氨酸、单胺和孤儿转运体。GlyTl和GlyT2已经从不同的物种中分离出来并且显示在氨基酸水平上只具有50%同一性。它们在哺乳动物中枢神经系统中也具有不同的表达模式，其中GlyT2在脊髓、脑干和小脑中表达，而GlyTl在这些区域以及前脑部位例如皮质、海马、隔膜和丘脑中存在。在细胞水平上，据报道GlyT2由大鼠脊髓中的甘氨酸能神经末梢表达，而GlyTl似乎优先由神经胶质细胞表达。这些表达研究导致提出了 GlyT2主要负责甘氨酸能突触部位的甘氨酸摄取，而GlyTl参与监控NMDA受体表达突触附近的甘氨酸浓度。在大鼠中的最新功能研究表明，用强效抑制剂(N-)-肌氨酸(NFPS)阻断GlyTl能增强大鼠的NMDA受体活性和NMDA受体依赖性长期增强作用。 分子克隆技术进一步揭示出GlyTl三种变异体的存在，该三种变异体被称为GlyT-la、GlyT_lb和GlyT-lc，其每一种都显示出在大脑及周围组织中的独特分布。这些变异体是由于差别剪接和外显子使用而产生的，并且在其N-末端区有所不同。根据临床报道，GlyTl在前脑区域中的生理作用显示出GlyTl抑制剂肌氨酸在改善精神分裂症患者的症状方面的有益效果，其提出选择性GlyTl抑制剂代表了一类新的抗精神病药物。甘氨酸转运体抑制剂在本领域中是已知的，其例如:权利要求1.式(I)的氨基二氢化茚衍生物或其生理上耐受的盐2.如权利要求1所述的化合物，其中A为苯环。3.如权利要求1或2所述的化合物，其中-Y-A2-X1-在主链中包含至少2、3或4个原子。4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R1为C1-C6烷基、C3-C12环烷基-C1-C4烷基、C3-C12环烷基或任选取代的C3-C12杂环基。5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中A1为键。6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中W为键且Y为键。7.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中W为键且Y为-NR9-。8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中X1为-O-，且A2为C1-C4亚烷基，或X1为C1-C4亚烷基且A2为键。9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-为R1-S (O) [NR9-A2-X1-或 R1-S (0)「X1-。10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其具有下式11.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R2为氢或卤素。12.如权利要求10或11所述的化合物，其具有下式之一13.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中R3为氢。14.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中R4^C1-C6烷基、C3-C12环烷基X1-C4烷氧基羰基或C3-C12杂环基。15.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R4b为氢。16.如权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中R4a、R4b一起为任选取代的C1-C6亚烷基，其中C1-C6亚烷基的一个-CH2-可被氧原子置换。17.如权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中X2为CR12aR1'18.如权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中X3为键。19.如权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中R12a为氢或C1-C6烷基，且R12b为氢或C1-C6烧基。20.如权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中R12a、R12b—起为任选取代的C1-C4亚烧基。21.如权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中R5为任选取代的芳基。22.如权利要求21所述的化合物，其具有下式23.如权利要求1-22中任一项所述的化合物，其中R9为氢；或R9为与X1中碳原子键合的C1-C4亚烷基，并且X1为C1-C4亚烷基。24.如权利要求1所述的化合物，其中 A为苯环；R 为 R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-； R1为C1-C6烷基、C3-C12环烷基-C1-C4烷基、C3-C12环烷基或任选取代的C3-C12杂环基； W为键； A1为键；Q 为 _S (O) 2-； Y为-NR9-或键； A2为C1-C4亚烷基或键； X1为-0-或C1-C4亚烷基； R2为氢或卤素； R3为氢； R4a为氢、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、C1-C4烷氧基羰基或C3-C12杂环基； R4b为氢；或 R4a、R4b 一起为任选取代的C1-C6亚烷基，其中C1-C4亚烷基的一个-CH2-可被氧原子置换； X2 为 CR12aR12b ； X3为键； R5为任选取代的苯基； R9为氢；或 R9为与X1中碳原子键合的C1-C4亚烷基，且X1为C1-C4亚烷基； R12a为氢;且 R12b为氢；或 j^l2a j^l2b一起为C1-C4亚烷基。25.如权利要求1所述的化合物，其为 N- (2- ((3-苄基-2-(甲基氨基)-2，3- 二氢-1H-茚-5-基)氧基)乙基)-1-环丙基甲烷磺酰胺； N- (2- ((3-苄基-2-(甲基氨基)-2，3- 二氢-1H-茚_5_基)氧基)乙基)环丁烷磺酰胺； N-(2-((3-苄基-2-(甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)乙基)_1_甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺； N-(2-((3-苄基-2-(甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)乙基)_1_甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺； N- ((3-苄基-2-(甲基氨基)-2，3- 二氢-1H-茚-5-基)甲基)-1-环丙基甲烷磺酰胺； 1-苄基-6-(1-((环丙基甲基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-N-甲基-2，3-二氢-1H-却-2-胺； N- ((3-苄基-2-(甲基氨基)-2，3- 二氢-1H-茚-5-基)甲基)环丁烷磺酰胺； 1-苄基-6-(1-(环丁基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-N-甲基-2，3- 二氢-1H-却-2本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：U朗格，W安贝格，M奥克泽，F波尔基，B贝尔，C哈钦斯，
申请(专利权)人：ABBVIE德国有限责任两合公司，ABBVIE公司，
类型：
国别省市：