本发明专利技术涉及新的式I的杂环化合物，其中变量如权利要求或说明书所定义，其用于抑制糖原合酶激酶3(GSK-3)，还涉及包含该化合物的组合物，它们用于制备药物的用途，这种药物用于治疗容易用调节(优选抑制)糖原合酶激酶3β的活性的化合物来治疗的医学病症，还涉及使用该化合物来治疗容易用调节糖原合酶激酶3β活性的化合物来治疗的医学病症的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】本专利技术涉及新的式I的杂环化合物，其中变量如权利要求或说明书所定义，其用于抑制糖原合酶激酶3(GSK-3)，还涉及包含该化合物的组合物，它们用于制备药物的用途，这种药物用于治疗容易用调节(优选抑制)糖原合酶激酶3β的活性的化合物来治疗的医学病症，还涉及使用该化合物来治疗容易用调节糖原合酶激酶3β活性的化合物来治疗的医学病症的方法。【专利说明】
本专利技术涉及可有效用于抑制糖原合酶激酶3(GSK-3)的新的杂环化合物、制备该化合物的方法、含有该化合物的组合物和使用该化合物的治疗方法。专利技术背景 糖原合酶激酶-3(GSK-3)是通过两个异构型(GSK-3a和GSK-3 β，分子量分别为51和47 kDa)编码的丝氨酸-苏氨酸激酶。在它们的激酶催化域中，它们共享97%的序列相似性。GSK — 3α异构型具有延长的甘氨酸富集的N末端尾部。已经确定了 GSK-3 0的较小的剪接变体(表达全部的~15%)，其具有13个氨基酸插入片段在激酶域内。这种变体针对tau的活性降低。GSK-3在整个进化过程中是高度保守的，并且在所有的温血动物中，发现其到目前为止在激酶域中具有高度同源性。两种异构型在温血动物组织(包括脑)中得到普遍表达。药理学GSK-3抑制剂不能选择性地抑制一种异构型。GSK-3 β在代谢、分化和存活的控制中起重要作用。最初将其确定为能够磷酸化的酶，由此可抑制糖原合酶。后来，认为GSK-33与tau蛋白激酶I(TPKl)(可在表位将tau蛋白磷酸化的酶，还发现该表位在阿尔茨海默氏病和一些Tau蛋白病变中被过磷酸化)相同。有趣的是，GSK-3P的蛋白激酶B(AKT)磷酸化可导致激酶活性的丧失，并且已经认为这种抑制可以介导神经营养因子的一些效果。此外，由于GSK-30将β-连环蛋白(Catenin,参与细胞存活的一种蛋白)磷酸化,可导致其通过泛素(ubiquitinilation)依赖性蛋白酶体路径而降解。因此，抑制GSK-3 β的活性可以产生神经营养活性。有证据说明，锂(GSK — 3 β的无竞争性抑制剂)可以在一些模型中增加神经突的形成(neuritogenesis),并且通过诱导存活因子例如Bcl-2和抑制促凋亡因子例如P53和Bax的表达，还可以增加神经元的存活。进一步的研究表明，β -淀粉状蛋白可提高GSK-3 0活性和tau蛋白质磷酸化。此外，通过氯化锂和GSK-3i3反义mRNA，可以阻滞β-淀粉状蛋白的这种过磷酸化以及毒害神经效果。将这些观察结果结合在一起，可以说明，GSK-30可能是在阿尔茨海默氏病的两种主要病理过程(异常APP (淀粉状蛋白前体蛋白)过程和tau蛋白过磷酸化)之间的连接。这些实验观察表明，调节GSK-3 0活性的化合物可以在治疗神经病理后遗症和与阿尔茨海默氏病有关的认知与注意力欠缺、以及其它急性和慢性神经变性的疾病方面得到应用。这些包括但不局限于:痴呆的行为和精神病学症状，帕金森氏症，Tau病变(例如额颞腔痴呆，皮质基底核退化症，皮克氏病，渐进性的核上性的麻痹，嗜银颗粒性疾病)及其它痴呆(包括血管痴呆)；急性中风及其它外伤性损伤；脑血管意外(例如，年龄相关的黄斑变性)；脑和脊髓损伤；周围神经病；双相性精神障碍，视网膜病和青光眼。GSK-3 β还可以用于治疗疼痛。GSK-3 β在治疗炎症性疾病方面可以进一步具有应用性，例如，类风湿性关节炎和骨关节炎。GSK-3 β还可以在治疗其它疾病中具有应用性，例如:非胰岛素依赖型糖尿病和肥胖症；骨质疏松症；躁狂抑郁疾病；精神分裂症；脱发；癌症例如乳腺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T或B细胞白血病和一些病毒引起的肿瘤。下面给出了关于GSK-3、其功能、其治疗潜力和其可能的抑制剂的综述:"Glycogen Synthase Kinase 3 (GSK-3)and its inhibitors: Drug Discovery andDevelopments" by A.Martinez 等人(编者)，John Wiley and Sons, 2006。WO 03/053330描述了在3位被双环杂芳基(hetaryl)取代的2_吲哚酮(2-oxindoles)和它们治疗与糖原合酶激酶-3相关的病症的用途。WO 03/082853描述了在3位被单环杂芳基取代的2-吲哚酮(2-oxindoles)和它们治疗与糖原合酶激酶_3相关的病症的用途。WO 2005/123672涉及在3位携带任选稠合的吡啶_2_基环的2-羟基吲哚和它们抑制激酶的用途。WO 2005/061519涉及在3位携带与芳香或杂芳环稠合的吡啶-2-基环的2-羟基喷哚和它们抑制激酶的用途。本专利技术概述 本专利技术的目的是提供可调节GSK-30活性的化合物，尤其是下述的化合物，其对GSK-30具有抑制活性，并由此其可用作预防和/或治疗由异常GSK-30活性所引起的疾病的组合物的活性组分，尤其是神经变性和/或炎症性疾病。更具体地说，本专利技术目标是提供可用作组合物的活性组分的新的化合物，该组合物能够预防和/或治疗神经变性疾病，例如阿尔茨海默氏病。意外地发现，通过提供通式I的杂环化合物，【权利要求】1.式(I)的杂环化合物 2.按照权利要求1的杂环化合物，其中X3、X4、X5和X6中的一个是CR4，并且Y1、Y2、Y3和Y4都不是CR4,或者，Y1、Y2、Y3和Y4中的一个是CR4,并且X3、X4、X5和X6都不是CR4。3.按照权利要求1的杂环 化合物，其中，如果X3、X4、X5和X6都不是CR4，则Y1U和Y4中的一个是CR4。4.按照权利要求1的杂环化合物，其中，如果X3、X4、X5和X6都不是CR4，则Y1U和Y4中的一个是C-CF3。5.按照前述权利要求的任一项的杂环化合物，其中R4选自C一键合的饱和或部分不饱和的单环4、5或6元杂环，其含有I或2或3个选自O、N、S和SO的杂原子作为环成员，其中该杂环任选携带1、2或3个取代基R8。6.按照权利要求5的杂环化合物，其中R4选自C一键合的氧杂环丁烷基，硫杂环丁烷基，氮杂环丁烷基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，四氢噻吩基-1-氧化物，吡咯烷基，吡咯啉基，吡唑烷基，吡唑啉基，咪唑烷基，咪唑啉基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，哌啶基，四氢吡啶基，二氢吡啶基，哌嗪基和吗啉基，其中该杂环任选携带1、2或3个取代基R8。7.按照权利要求6的杂环化合物，其中R4选自C一键合的氧杂环丁烷基，氮杂环丁烷基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，四氢噻吩基-1-氧化物，吡咯烷基，吡咯啉基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，哌啶基，四氢吡啶基，二氢吡啶基，哌嗪基和吗啉基，其中该杂环任选携带1、2或3个取代基R8。8.按照权利要求7的杂环化合物，其中R4选自氮杂环丁烷-3-基，四氢呋喃-3-基，批略烧_3_基，二氧批略-3-基，四氧批喃-4-基，四氧批喃-3-基，二氧批喃-4-基，二氧吡喃-3-基，哌啶-4-基，I, 2，5，6-四氢吡啶-4-基和1，2- 二氢吡啶-4-基，其中该杂环任选携带1、2或3个取代基R8。9.按照前述权利要求的任一项的杂环化合物，其中R8选自C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，C3-C7-环烷基，C3-C7-卤代环烷基，C2-C4-烯基，C本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：SC特纳，H马克，MHM巴克，M范加伦，C霍夫特，W霍恩贝格尔，
申请(专利权)人：ABBVIE德国有限责任两合公司，
类型：
国别省市：
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