用于治疗青光眼的糖原合成酶激酶-3(GSK-3)的抑制剂制造技术

本发明专利技术公开了ＧＳＫ－３的抑制剂用于治疗青光眼的用途。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于降低和控制正常或升高的眼内压(IOP)及治疗青光眼的糖原合成酶激酶-3的抑制剂。
技术介绍
被称之为青光眼的疾病的特征是，由于视神经的不可逆损伤而造成的视觉功能的永久性丧失。青光眼的几种形态学或功能上的不同类型通常是以IOP升高为特征的，这被认为是造成这种疾病的病理学过程的原因。眼高压是眼内压力升高的一种病症，但并不会明显丧失视觉功能；这种患者被认为存在着最终发展成与青光眼有关的视觉丧失的高度危险。有些患有青光眼性视野丧失的患者具有相对较低的眼内压。这些所谓的压力正常或低压力的青光眼患者也可得益于降低和控制IOP的药剂。如果在早期检测到青光眼或眼压过高并立即用可有效降低升高的眼内压的药物进行治疗，那么视觉功能丧失或其逐步恶化的情况一般可以得到改善。已经证实可有效降低眼内压的药物疗法包括减少房水产生的药剂和促进流出的药剂。一般通过局部(直接施用于眼)或口服这两种可能的途径之一给予这类治疗。当采用某些现有的青光眼疗法治疗时，有些个体的治疗效果不佳。因此，仍需要找到其它控制IOP的局部治疗剂。专利技术概述本专利技术涉及可用来治疗包括人类在内的温血动物的青光眼性视神经病变和/或降低和控制与正常眼压青光眼、眼高压和/或青光眼有关的IOP的GSK-3抑制剂。这些化合物被配制成适于对眼睛进行局部给药的药物组合物。优选实施方案描述眼内压(IOP)升高通常指示患了青光眼。未加抑制的、连续和长期升高的IOP可能造成视网膜的进行性退化和视觉功能的丧失。因此，降低IOP经常是治疗青光眼患者的目标，以降低青光眼性视网膜病发生的可能性或严重程度。业已表明，即使未表现出IOP升高的那些青光眼患者也会受益于降低和控制IOP的药剂。但不幸的是，当采用某些现有的青光眼治疗方法治疗时，有些个体的治疗效果不佳。Wnt蛋白包括一大家族能够活化Wnt信号途径的结构相关的配体。卷曲家族的蛋白为该途径中的关键组分，它可以作为Wnt的膜结合受体。卷曲蛋白是一个包含七种跨膜蛋白的家族，它们具有一个N-末端细胞外半胱氨酸富集域和一个胞质羧化物末端。Wnt与卷曲蛋白的结合启动一连串的事件，其中之一导致阻止β-连环蛋白磷酸化的(GSK-3)抑制。β-连环蛋白的磷酸化导致其变性。Wnt途径的激活增加了未配合的β-连环蛋白的细胞内浓度，其可活化β-连环蛋白-T细胞因子/淋巴增强因子(TCF/Lef)依赖性基因转录。卷曲相关蛋白(FRP)是一族分泌的蛋白，具有富含半胱氨酸的区域，这与卷曲蛋白家族的那些蛋白是类似的，但其缺乏卷曲蛋白的跨膜部分。通过与细胞外的Wnt结合并防止其与卷曲蛋白相互作用，或者通过与卷曲受体形成无功能的配合物，分泌的FRP起到对抗Wnt信号途径的作用。Bafico等(1999)。近来发现，卷曲相关蛋白(FRP)在大量青光眼性小梁网状组织细胞系中差异表达。将FRP1灌注通过保持在培养基中的灌注的人眼前房时导致了流速的降低并相应地减少了在睫状体和小梁网状组织(TM)中的β-连环蛋白的蛋白含量水平。在培养的眼前房中流速的降低模拟了在完整眼睛中外流阻力的增加(眼内压增加)。这些结果表明，在TM和睫状体中存在活性Wnt信号途径，并且提示该途径对于通过TM保持外流并由此控制IOP至少起部分作用。由于β-连环蛋白的细胞内含量至少部分是通过GSK-3对它的磷酸化进行调节的，对GSK-3的抑制将导致与FRP含量无关的未配合的可溶性β-连环蛋白增加。GSK-3抑制剂可以防止由于FRP含量增加所引起的FRP介导的对Wnt信号途径的拮抗作用并阻止由于在青光眼患者中FRP生产的增加所引起的流出阻力的增加。在来自患有色素性视网膜炎(RP)的人供体的视网膜中也检测到了FRP的表达增加。RP为一类变性性疾病，该病会影响到光感受器并引起失明。由于FRP在体外可以刺激神经元的细胞凋亡，因此FRP的升高提示FRP介导的对Wnt信号传导的破坏可能与视网膜变性有关。虽然青光眼是视网膜神经节细胞的选择性损失，但并非由FRP表达增加或者由通过GSK-3介导的途径所控制的其它机理介导的光感受器细胞毒性可能会引起在青光眼中视网膜神经节细胞的损失。因此，GSK-3抑制剂将可治疗视网膜神经节的损失，并可通过增加房水的流出而降低眼内压。尽管不受任何理论的限制，但本专利技术的专利技术人相信，抑制GSK-3将会降低和控制正常或升高的眼内压(IOP)，并治疗青光眼性视神经病变。可以作为GSK-3抑制剂的化合物是公知的并显示出各种用途，主要是用于与糖尿病、痴呆如早老性痴呆和躁狂型抑郁症有关的疾病或病症。美国专利6,057,117公开了选择性GSK-3抑制剂在治疗包括糖尿病在内的由GSK-3活性介导的疾病中的用途。WO 00/38675公开了治疗需要抑制GSK-3的疾病如糖尿病、与糖尿病有关的疾病、慢性神经变性性疾病如痴呆，例如早老性痴呆、躁狂型抑郁症、情绪疾病如精神分裂症、神经创伤性疾病如急性中风、脱发和癌症的方法。WO 00/21927公开了一些吡咯-2，5-二酮衍生物，这些衍生物是GSK-3抑制剂，可用于治疗糖尿病、痴呆如早老性痴呆和躁狂型抑郁症。WO01/56567描述了2，4-二氨基噻唑衍生物和其作为GSK-3抑制剂的用途，WO01/49709描述了GSK-3的肽抑制剂，WO01/47533描述了开发用于治疗各种疾病的调节性策略。WO01/41768公开了海门地塞(hymenialdisine)或衍生物用于抑制细胞周期蛋白依赖性激酶、GSK-3β和酪蛋白激酶1，从而用于治疗神经变性性疾病如早老性痴呆、糖尿病、炎性病理学和癌症的用途。WO01/37819公开了靛红衍生物在生产用于抑制GSK-3β的药物中的用途。已报道了一些保罗酮(paullone)类似物为GSK-3抑制剂(Leost等，2000)。已提议将这些化合物用于研究并可能用于治疗神经变性性疾病和增殖性疾病。已报道了3-苯氨基-4-芳基马来酰亚胺化合物为有效的和选择性的GSK-3抑制剂(Smith等，2001)。海门地塞为GSK-3的抑制剂。有人提出其有可能用于治疗神经变性性疾病(Thunnissen等，2000)。已报道了蛋白激酶C抑制剂GF1092和Ro 31-8220为GSK-3的抑制剂(Tavare等，1999)。靛红可抑制GSK-3(Garnier等，2001)。已描述了靛红用于治疗神经变性性疾病的潜在应用性。GSK-3抑制剂SB-415286和SB216763可防止在培养基中生长的中枢及外周神经元发生由于降低磷脂酰肌醇途径的活性而引起的死亡(Cross等，2000)。目前还没有公开这些化合物在降低和控制正常或升高的眼内压(IOP)以及治疗青光眼中的用途。本专利技术涉及通过抑制GSK-3来治疗青光眼。可以预期，任一种GSK-3抑制化合物均可用于本专利技术的方法。本专利技术的专利技术人预期公开于下述文献中的化合物是特别有用的WO 00/38675；WO 00/21927；Coglan等，2000；Leost等，2001；Smith等，2001；Garnier等，2001；Cross等，2001；Thunnissen等，2000；Tavare等，1999(如上述讨论，均引入本文作为参考)。在一个优选的实施方案中，用于本专利技术方法中的化合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗青光眼性视神经病变的方法，包括向需要治疗的患者给药治疗有效量的含至少一种糖原合成酶激酶－３（ＧＳＫ－３）抑制剂和可药用载体的组合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：MR赫勒贝格，AF克拉克，彭玉豪，PE赫勒贝格，LG麦克纳特，王万恒，
申请(专利权)人：爱尔康公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]