提供新颖的式Ⅰ化合物，其具有作为ＰＩ３－激酶调节剂的药物活性，可用于供治疗炎性或过敏性疾病的治疗领域。这些实例包括炎性及过敏性呼吸疾病、肠胃道及运动系统的炎性疾病、发炎及过敏性皮肤疾病、炎性眼睛疾病、鼻粘膜疾病、与自体免疫反应有关的发炎或过敏性症状或肾炎。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
磷酸酰肌醇-3-激酶(PI3-激酶)为脂质激酶的亚家族，其催化磷酸基转移至磷酯酰肌醇上的肌醇环3’-位置(Vanhaesebroeck及Waterfield，Exp Cell Res.1999 Nov 25；253(1)239-54)。该类激酶在许多细胞过程中发挥重要作用，例如细胞生长及分化过程、细胞架构改变及调节胞内运输过程的调节(Vanhaesebroeck等人，Annu RevBiochem.2001；70535-602)。根据对特定的磷酸肌醇底物的体外活体外特异性，PI3-激酶可分为不同的类型。受体调节第1类的成员为杂二聚体酶，其由分子量为110-120kDa的催化性亚基(p110)及分子量为50-101kDa的非催化性亚基(p50，p55，p85，p101)所组成。在所有的PI3-激酶中最高度的保守区域为位于C端激酶结构域。其具有的结构特性亦可见于大多数的已知的蛋白质激酶中。这些亦包括例如负责ATP分子协调的高度保守的氨基酸(Walker等人，Nature.1999 Nov 18；402(6759)313-20)。在第I类PI3-激酶的四种成员中有三种，组成性上与重量50-85kDa的衔接子亚基结合，后者为p85的原型。该相互作用是经由称为p85结合区域发生(其可在PI3-激酶α、β及δ的催化性亚基中发现)。这三种形式是依照此结构特性归于IA类。以PI3-激酶的催化性亚基γ(p110γ)取代，与重量101kDa的调节蛋白(其亦称为p101)结合。其构成PI3-激酶的IB类，其中该激酶为目前唯一的成员。结构分类成IA及IB类亦显示了其与对应的PI3-激酶同工型的功能特性相似。(Vanhaesebroeck及Waterfield，Exp Cell Res.1999 Nov 25；253(1)239-54)。因此，PI3-激酶α、β及δ主要被受体-酪氨酸-激酶(RTKs)或适合的酪氨酸激酶活化。当其能辨识并将磷酸化酪氨酸激的特定安激酸序列(YxxM)与其SH2部分结合时，该p85亚基是作为衔接子。在其他方面，PI3Kγ主要是被Gβγ-亚基(其在七螺旋区受体活化后，从杂三聚体G-蛋白所释放)活化。偶合至不同的细胞表面受体且组合多或者少受限制的表达，必然导致完整的生物体上的4种I类PI3-激酶具有不同的作用及功能(Wymann等人，Trends Pharmacol Sci，2003 Jul；24(7)366-76)。许多独立的发现似乎指出IA类的PI3-激酶与未控制的细胞生长及分化过程有关。因此，首先检测的PI3-激酶活性与改变病毒癌基因活性有关联，例如多瘤病毒之中T抗原、Src酪氨酸激酶或活化的生长因子(Workman，Biochem Soc Trans.2004 Apr；32(Pt 2)393-6)。在许多肿瘤中，例如乳腺癌、卵巢癌或胰脏癌，已发现有Akt/PKB的过度活化，其是经I类PI3-激酶的脂质产物直接活化，且因而将讯号传送入细胞。再者，最近发现编码p110α的PIK3CA-基因在各种肿瘤中具有高突变率，例如直肠、乳腺或肺癌中，其中一些实例能被定性为活化突变(Samuels等人，Science.2004 Apr 23；304(5670)554)。IA类PI3-激酶的最新的成员PI3Kδ，比PI3Kα及β表达更具限制性。在称为“转基因(knock-in)”小鼠中(其中该PI3Kδ、p110δ的催化性亚基已被无活性的变异物取代)，已证实在抗原受体激化后，此PI3K-同功酶于B-及T-淋巴细胞的信号传递上发挥作用(Okkenhaug等人，Science.2002 Aug；297(5583)1031-4)。这些机制特别是在自体免疫疾病上例如克隆氏症(Crohn’s disease)或类风湿性关节炎上发挥作用。PI3Kγ几乎是单独地被Gi-偶合的七螺旋区受体所活化。因此，在不表达PI3Kγ的小鼠嗜中性白细胞中，若以IL-8、fMLP、LTB4或C5a激化，并无观察到PI3，4，5-P3的形成(Hirsch等人，Science.2000 Feb 11；287(5455)1049-53)。此项显示至少在此类型的细胞中，PI3Kγ为唯一与这些七次螺旋跨膜受体结合的PI3-激酶同工型。再者，相较于整个系列的趋化因子或趋化物(chemoattractor)，从PI3Kγ-缺陷小鼠中分离出的嗜中性白细胞及巨嗜细胞具有明显降低的趋化活性或氧自由基产生。另外，还降低的为从p110γ-缺陷小鼠中分离出的肥大细胞的IgE-介导活性。该机制负责的可能是一种正向反馈机制(其中PI3Kγ是经Gi-偶合的腺苷酸A3受体活化)已有一些论述(Laffargue et a1.，Immunity.2002 Mar；16(3)441-51)。尽管与发炎介质作用的能力降低，p110γ-缺陷小鼠具有正常的生存力及繁殖力，且具有与同样饲养的野生型对比小鼠相同的寿命。由此有结论认为IB类的PI3Kγ在各种发炎细胞的活化上扮演重要的角色，因此同工型特异性抑制剂代表了一种具吸引性的具有相对较低的副作用的抗发炎治疗的可能(Ward及Finan，Curr Opin Pharmacol.2003 Aug；3(4)426-34)。除了对白细胞的功能外，尽管其在心肌细胞上表达低，PI3Kγ亦显示出与心血管系统有关。因此，p110γ-缺陷小鼠展现出心肌收缩力增加，其可推测解释为cAMP产生过量(Crackower等人，Cell.2002 Sep 20；110(6)；737-49)。最近仅已可证明PI3Kγ亦与心肌肥大的发展有关。因此，于异丙肾上腺素诱导的心功能不全模型中，相较于野生型的小鼠，p110γ-缺陷小鼠明显的展现出降低的肥大及纤维化(Oudit等人，Circulation.2003 Oct 28；108(17)2147-52)。本专利技术的问题是提供新颖的化合物，其具有作为PI3-激酶调节剂的药学活性，可用于供治疗发炎性或过敏性疾病的治疗领域。本处可提及的实例包括发炎性及过敏性呼吸疾病、肠胃道炎性疾病、类风湿性关节炎、发炎及过敏性皮肤疾病、发炎性眼睛疾病、鼻粘膜疾病、与自体免疫反应有关的发炎或过敏性症状或肾炎。现有技术治疗炎性疾病的PI3-激酶抑制剂可由文献中得知。因此，WO 03/072557公开了5-苯基噻唑衍生物，WO 04/029055公开了环合的(annelated)氮杂茂嘧啶及WO 04/007491公开了唑烷酮-乙烯基连接苯衍生物。此外，WO04/052373及WO 04/056820的说明书中公开苯并嗪至苯并嗪-3-酮衍生物。
技术实现思路
令人惊讶的已发现上述问题可经式I化合物来解决。因此，本专利技术是关于式I化合物， 其限制条件为该环状线所指的A表示芳香体系其中Y代表碳、氮、硫原子，优选地为碳、氮；Z代表碳、氮、硫原子，优选地为碳、氮； j代表1、2或3；k代表0或1；Ra代表H、COR8、NR9R10、NO2、OR8、SR11、SOR11、SO2R11、NHCO-C1-6-烷基-NH2或选自下列的基团C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C3-8-环烷基、C3-8-环烯基、C1-6-卤代烷基、芳基、C7-11-芳烷基、本文档来自技高网...
【技术保护点】
式１化合物，＊＊＊１其限制条件为该环状线所指的Ａ表示芳香体系；其中Ｙ代表碳、氮或硫原子；Ｚ代表碳、氮或硫原子；ｊ代表１、２或３；ｋ代表０或１；Ｒ↑［ａ］代表Ｈ、ＣＯＲ↑［８］、ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］、ＮＯ↓［２］、ＯＲ↑［８］、ＳＲ↑［１１］、ＳＯＲ↑［１１］、ＳＯ↓［２］Ｒ↑［１１］、ＮＨＣＯ－Ｃ↓［１－６］－烷基－ＮＨ↓［２］或选自下列的基团：Ｃ↓［１－６］－烷基、Ｃ↓［２－６］－链烯基、Ｃ↓［３－８］－环烷基、Ｃ↓［３－８］－环烯基、Ｃ↓［１－６］－卤代烷基、芳基、Ｃ↓［７－１１］－芳烷基、螺环基、杂环基、杂芳基及ＣＨ↓［２］－Ｏ－芳基，其可任选地被取代；Ｒ↑［８］代表Ｃ↓［１－６］－烷基、Ｃ↓［３－６］－环烷基、ＮＨ↓［２］、杂芳基或芳基，任选被一或多个卤素或Ｃ↓［１－４］－烷基取代；Ｒ↑［９］代表Ｈ、ＣＯＯＲ↑［１２］、ＣＯＮＲ↑［１２］或Ｃ↓［１－６］－烷基，任选被一或多个ＣＯＯＨ、Ｎ（Ｃ↓［１－６］－烷基）２或杂环基取代，其任选被一或多个Ｃ↓［１－６］－烷基取代；或Ｒ↑［９］代表杂环基，任选被一或多个Ｃ↓［１－４］－烷基取代；Ｒ↑［１０］代表Ｈ、Ｃ↓［１－６］－烷基、ＣＯ－Ｃ↓［１－６］－烷基或Ｃ↓［２－６］－炔基；Ｒ↑［１１］代表Ｃ↓［１－６］－烷基，任选被一或多个Ｎ（Ｃ↓［１－４］－烷基）２取代；Ｒ↑［ｂ］代表Ｒ↑［４］、ＯＲ↑［４］、－ＣＨ↓［２］ＯＲ↑［４］、ＣＯＲ↑［４］、ＣＯＯＲ↑［４］、ＣＯＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］、ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］、ＮＲ↑［５］ＣＯＲ↑［４］、ＮＲ↑［５］ＣＯＯＲ↑［４］、ＮＲ↑［５］ＣＯＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］、ＮＲ↑［５］ＳＯＲ↑［４］或ＮＲ↑［５］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［４］；Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］代表Ｈ、Ｃ↓［１－６］－烷基、Ｃ↓［１－６］－卤代烷基、Ｃ↓［１－６］－亚烷基－ＯＨ、Ｃ↓［２－６］－链烯基、Ｃ↓［７－１１］－芳烷基、Ｃ↓［２－４］－链烯基－芳基、Ｃ↓［２－４］－炔基－芳基、Ｃ↓［１－４］－烷基－杂芳基、Ｃ↓［２－４］－链烯基－杂芳基、Ｃ↓［２－４］－炔基－杂芳基或Ｃ↓［２－６］－炔基，任选被Ｓｉ（Ｃ↓［１－４］－烷基）３取代，或Ｒ↑［４］代表选自下列的基团：芳基、杂环基及杂芳基且任选被Ｃ↓［１－４］－烷基取代；或Ｒ↑［４］及Ｒ↑［５］共同形成由碳原子及任选由氧、氮及硫中选出的杂原子组成的五－、六－或七－员环；Ｒ↑［ｃ］代表ＮＨＲ↑［６］或选自下列...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：斯蒂芬布赖特菲尔德，尤多梅尔，特里克西布兰德尔，克里斯托弗霍恩克，马赛厄斯格劳尔特，亚历山大波奇，马赛厄斯霍夫曼，弗兰克卡尔克布伦纳，安妮乔尔根森，格哈德谢恩兹尔，斯蒂芬彼得斯，弗兰克比特纳，埃克哈特鲍尔，
申请(专利权)人：贝林格尔英格海姆国际有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]
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