作为磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的吡嗪衍生物制造技术

本发明专利技术提供了式(I)化合物，该化合物能够抑制PI 3‑激酶γ同工型的活性，可以用于治疗通过PI 3‑激酶γ同工型的激活而介导的疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的作为PI3-激酶γ同工型选择性抑制剂的吡嗪衍生物、它们的制备方法、含有它们的药用组合物和药物及其在通过PI3-激酶γ同工型的激活介导的疾病和病症中的用途，特别是哮喘。
技术介绍
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3-激酶)，是一个能够催化肌醇环的3’-OH的磷酸化的酶的家族，在广泛的细胞调节过程中具有核心作用，包括细胞代谢、生存、运动和细胞激活(Vanhaesebroeck,B.等,Annu.Rev.Biochem.2001,70,535)。这些脂质激酶根据它们的结构和体外底物特异性分为I、II&III三个主要类别(Wymann,M.等；Biochem.Biophys.Acta,1998,1436,127)。最为广泛熟知的I类家族可以进一步细分为IA和IB亚类。IA类PI3-激酶由85kDa控制/衔接蛋白以及三个110kDa催化亚基(p110α、p110β和p110δ)组成，它们在酪氨酸激酶系统中被激活，而IB类由单一p110γ同工型(PI3-激酶γ同工型)组成，其通过G蛋白-偶合受体被激活。II类PI3-激酶的三个成员(C2α、C2β和C2γ)和III类PI3激酶的单一成员(Vps34)了解的较少。此外，还有四个PI4-激酶和数个PI3-激酶相关的蛋白激酶(称为PIKK’s或IV类)，包括DNA-PK、mTOR、ATM和ATR，所有的这些均具有相似的催化域(AbrahamR.T.等；DNArepair2004,3(8－9),883)。PI3-激酶γ同工型在例如白细胞激活、白细胞趋化性和肥大细胞脱颗粒过程中的关键作用已经披露，因而对于该靶点在自身免疫性和炎性疾病中的治疗作用产生了浓厚的兴趣(Ghigo等,Bioessays,2010,32,p185－196；Reif等,J.Immunol.,2004,173，第2236－2240页；Laffargue等,Immunity,2002,16,第441－451页；Rommel等,NatureRev.Immunology,2007,7,第191页；Cushing等,J.Med.Chem.,2012,55,第8559页；Bergamini等,NatureChem.Biol.,2012,8,第576页)。特别的是，很多出版物提出了PI3激酶γ同工型抑制剂对于哮喘治疗的潜在功效(例如Thomas等,Immunology,2008,126,第413页；Jiang等,J.Pharm.Exp.Ther.,2012,342,第305页；Takeda等,Int.Arch.AllergyImmunol.2010,152(suppl1),第90－95页)。也有报告指出PI3-激酶γ同工型在多种其它适应症中具有潜在的治疗价值，例如癌症(Beagle和Fruman,CancerCell,2011,19,第693页；Schmid等,CancerCell,2011,19,第715页；Xie等,Biochem.Pharm.,2013,85,第1454页；Subramaniam等,CancerCell,2012,21,第459页)，糖尿病(Kobayashi等,Proc.Nat.Acad.Sci,2011,108,第5753；Azzi等,Diabetes,2012,61,第1509页)，心血管疾病(Fougerat等,Clin.Sci.,2009,116,第791页；Fougerat等,Circulation,2008,117,第1310页；Chang等,Proc.Nat.Acad.Sci.,2007,104,第8077页；Fougerat等,Br.J.Pharm.,2012,166,第1643页)，肥胖(Becattini等,Proc.Nat.Acad.Sci.,2011,108,第E854页)，阿尔茨海默病(Passos等,Brain,BehaviourandImmunity,2010,24,第493页)和胰腺炎(Lupia等,Am.J.Path,2004,165,第2003页)。PI3-激酶同工型作为药物靶点的近期综述参考Blajecka等,CurrentDrugTargets,2011,12,第1056－1081页。WO2009/115517(Novartis)公开了作为PI3-激酶抑制剂的氨基吡嗪和吡啶衍生物。WO2009/013348(Novartis)公开了作为PI3-激酶抑制剂的氨基嘧啶衍生物。WO2003/093297(Exelixis)公开了蛋白激酶调节剂和此类调节剂的使用方法。Leahy等,J.Med.Chem.,2012,55(11),第5467－5482页公开了PI3-激酶γ同工型抑制剂。因此，需要PI3-激酶γ同工型的有效的选择性抑制剂。实施方案的描述在本专利技术的实施方案1中，提供了式(I)化合物或其可药用的盐：其中：E选自N和CRE；R1、R2和RE独立选自H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基和C3-6环烷基；R3选自(i)C1-4烷基，其是未取代的或者被1－3个独立选自下列的取代基取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氧代、–NR3aR3b和C3-6环烷基，其中C3-6环烷基是未取代的或者被1－3个独立选自下列的取代基取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷基；(ii)C1-4烷氧基，其是未取代的或者被1－3个独立选自下列的取代基取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氧代、–NR3aR3b和C3-6环烷基，其中C3-6环烷基是未取代的或者被1－3个独立选自下列的取代基取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷基；(iii)–C3-6环烷基或–O-C3-6环烷基，其中C3-6环烷基是未取代的或者被1－3个独立选自下列的取代基取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和–(C0-3烷基)-NR3aR3b；(iv)–(C0-3烷基)-C3-6环烷基或–(O-C0-3烷基)-C3-6环烷基螺环，其通过一个单一的碳原子与第二个C3-6环烷基或C3-6杂环基稠合，其中C3-6环烷基或C3-6杂环基是未取代的或者被1－3个独立选自下列的取代基取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和–(C0-3烷基)-NR3aR3b；(v)–(C0-3烷基)-C3-6杂环基或–(O-C0-3烷基)-C3-6杂环基，其中C3-6杂环基含有至少一个选自O和N的杂原子，其中所述C3-6杂环基是未取代的或者被1－3个独立选自下列的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4卤代烷基和–(C0-3烷基)-NR3aR3b；(vi)–(C0-3烷基)-C3-6杂环基或–(O-C0-3烷基)-C3-6杂环基，其中C3-6杂环基含有至少一个选自O和N的杂原子，其中所述C3-6杂环基为通过一个单一的碳原子与第二个C3-6杂环基或C3-6环烷基稠合的螺环，其中C3-6杂环基或C3-6环烷基是未取代的或者被1本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)化合物或其可药用的盐，其中：E选自N和CRE；R1、R2和RE独立选自H、卤素、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷基、C1‑4卤代烷氧基和C3‑6环烷基；R3选自(i)C1‑4烷基，其是未取代的或者被1－3个独立选自下列的取代基取代：羟基、C1‑4羟基烷基、卤素、C1‑4卤代烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4烷基、氧代、–NR3aR3b和C3‑6环烷基，其中C3‑6环烷基是未取代的或者被1－3个独立选自下列的取代基取代：羟基、C1‑4羟基烷基、卤素、C1‑4烷氧基和C1‑4卤代烷基；(ii)C1‑4烷氧基，其是未取代的或者被1－3个独立选自下列的取代基取代：羟基、C1‑4羟基烷基、卤素、C1‑4卤代烷基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、氧代、–NR3aR3b和C3‑6环烷基，其中C3‑6环烷基是未取代的或者被1－3个独立选自下列的取代基取代：羟基、C1‑4羟基烷基、卤素、C1‑4烷氧基和C1‑4卤代烷基；(iii)–C3‑6环烷基或–O‑C3‑6环烷基，其中C3‑6环烷基是未取代的或者被1－3个独立选自下列的取代基取代：羟基、C1‑4羟基烷基、卤素、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷基和–(C0‑3烷基)‑NR3aR3b；(iv)–(C0‑3烷基)‑C3‑6环烷基或–(O‑C0‑3烷基)‑C3‑6环烷基螺环，其通过一个单一的碳原子与第二个C3‑6环烷基或C3‑6杂环基稠合，其中所述C3‑6环烷基或C3‑6杂环基是未取代的或者被1－3个独立选自下列的取代基取代：羟基、C1‑4羟基烷基、卤素、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷基和–(C0‑3烷基)‑NR3aR3b；(v)–(C0‑3烷基)‑C3‑6杂环基或–(O‑C0‑3烷基)‑C3‑6杂环基，其中C3‑6杂环基含有至少一个选自O和N的杂原子，其中所述C3‑6杂环基是未取代的或者被1－3个独立选自下列的取代基取代：C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、羟基、C1‑4羟基烷基、卤素、C1‑4卤代烷基和–(C0‑3烷基)‑NR3aR3b；(vi)–(C0‑3烷基)‑C3‑6杂环基或–(O‑C0‑3烷基)‑C3‑6杂环基，其中C3‑6杂环基含有至少一个选自O和N的杂原子，其中所述C3‑6杂环基为通过一个单一的碳原子与第二个C3‑6杂环基或C3‑6环烷基稠合的螺环，其中所述C3‑6杂环基或C3‑6环烷基是未取代的或者被1－3个独立选自下列的取代基取代：C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、羟基、C1‑4羟基烷基、卤素、C1‑4卤代烷基和–(C0‑3烷基)‑NR3aR3b；R3a和R3b独立选自H、C1‑4烷基和C1‑4卤代烷基；R4选自H和C1‑4烷基；或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成C3‑6杂环基，该C3‑6杂环基为任选的通过一个单一的碳原子与第二个C3‑6杂环基或C3‑6环烷基稠合的螺环，该C3‑6杂环基和C3‑6环烷基是未取代的或者被1－3个独立选自下列的取代基取代：C1‑4烷基、羟基、C1‑4羟基烷基、卤素、C1‑4烷氧基和C1‑4卤代烷基；Y为5－6元杂芳基，该杂芳基是未取代的或者被1－3个独立选自下列的取代基取代：C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑4烷氧基C1‑4烷基、C1‑4羟基烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷氧基、卤素、–(C0‑3烷基)‑NR3aR3b、–(C0‑3烷基)‑C3‑6环烷基和–(C0‑3烷基)‑C3‑6杂环基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(I)化合物或其可药用的盐，其中：E选自N和CRE；R1、R2和RE独立选自H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基和C3-6环烷基；R3选自(i)C1-4烷基，其是未取代的或者被1－3个独立选自下列的取代基取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氧代、–NR3aR3b和C3-6环烷基，其中C3-6环烷基是未取代的或者被1－3个独立选自下列的取代基取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷基；(ii)C1-4烷氧基，其是未取代的或者被1－3个独立选自下列的取代基取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氧代、–NR3aR3b和C3-6环烷基，其中C3-6环烷基是未取代的或者被1－3个独立选自下列的取代基取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷基；(iii)–C3-6环烷基或–O-C3-6环烷基，其中C3-6环烷基是未取代的或者被1－3个独立选自下列的取代基取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和–(C0-3烷基)-NR3aR3b；(iv)–(C0-3烷基)-C3-6环烷基或–(O-C0-3烷基)-C3-6环烷基螺环，其通过一个单一的碳原子与第二个C3-6环烷基或C3-6杂环基稠合，其中所述C3-6环烷基或C3-6杂环基是未取代的或者被1－3个独立选自下列的取代基取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和–(C0-3烷基)-NR3aR3b；(v)–(C0-3烷基)-C3-6杂环基或–(O-C0-3烷基)-C3-6杂环基，其中C3-6杂环基含有至少一个选自O和N的杂原子，其中所述C3-6杂环基是未取代的或者被1－3个独立选自下列的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4卤代烷基和–(C0-3烷基)-NR3aR3b；(vi)–(C0-3烷基)-C3-6杂环基或–(O-C0-3烷基)-C3-6杂环基，其中C3-6杂环基含有至少一个选自O和N的杂原子，其中所述C3-6杂环基为通过一个单一的碳原子与第二个C3-6杂环基或C3-6环烷基稠合的螺环，其中所述C3-6杂环基或C3-6环烷基是未取代的或者被1－3个独立选自下列的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4卤代烷基和–(C0-3烷基)-NR3aR3b；R3a和R3b独立选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；R4选自H和C1-4烷基；或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成C3-6杂环基，该C3-6杂环基为任选的通过一个单一的碳原子与第二个C3-6杂环基或C3-6环烷基稠合的螺环，该C3-6杂环基和C3-6环烷基是未取代的或者被1－3个独立选自下列的取代基取代：C1-4烷基、羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷基；Y为5－6元杂芳基，该杂芳基是未取代的或者被1－3个独立选自下列的取代基取代：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、卤素、–(C0-3烷基)-NR3aR3b、–(C0-3烷基)-C3-6环烷基和–(C0-3烷基)-C3-6杂环基。2.权利要求1的化合物或盐，其中R3选自：(i)C1-4烷基，其被1－3个独立选自下列的取代基取代：羟基、C1-4烷基、卤素、氧代和-NR3aR3b；(ii)C1-4烷氧基，其被1－3个独立选自下列的取代基取代：羟基、卤素和C1-4烷基；(iii)–(C0-3烷基)-C3-6环烷基，其中C3-6环烷基被1－3个独立选自下列的取代基取代：羟基、C1-4羟基烷基和卤素；(iv)–(C0-3烷基)-C3-6环烷基螺环，其通过一个单一的碳原子与第二个C3-6环烷基稠合，其中第二个C3-6环烷基被1－3个独立选自下列的取代基取代：羟基和卤素；(v)–(C0-3烷基)-C3-6杂环基，其中C3-6杂环基含有至少一个选自O和N...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·R·贝莱尼，I·布鲁斯，A·J·卡尚，G·霍林沃思，J·尼夫，M·斯潘蒂夫，S·J·沃森，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH