结合物制造技术

本发明专利技术提供一种药物组合物，其包含(a)为磷脂酰肌醇3‑激酶δ的抑制剂的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物，和(b)皮质类固醇。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种包括磷脂酰肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)抑制剂和皮质类固醇的新型组合疗法。该结合物可用于治疗皮肤疾病，具体为通过自身抗体介导的免疫大疱性皮肤疾病且特别是寻常性天疱疮。
技术介绍
通过自身抗体介导的免疫大疱性皮肤疾病(还称作自身免疫性起疱疾病或AIBD)是以攻击表皮或真皮-表皮交界的粘附蛋白质的IgG(或不经常地，IgA)自身抗体为特征的一类稀有皮肤病症。这些病症表现为皮肤和/或粘膜的水疱和糜烂。它们可侵袭任何年龄的个体，包括儿童。在德国，每年AIBD有估计新增2000例，其中总体患病率为约12,000例。相关疾病后天性大疱性表皮松解症(EBA)和类天疱疮病症的发病率分别为新增约1例/百万居民和约25例/百万居民(SchmidtE，ZillikensD.DermatolClin2011；29：663-71；JolyP.JInvDerm2012；132：1998-04；BertramF.J.DtschDermGes2009；7：434-9.)。通过自身抗体介导的免疫大疱性皮肤疾病在本领域中是熟知的且包括表皮内免疫大疱性疾病，例如寻常性天疱疮(pemphigusvulgaris)、增殖性天疱疮(pemphigusvegetans)、落叶性天疱疮(pemphigusfoliaceus)、地方性落叶性天疱疮(endemicpemphigusfoliaceus)、胞间IgA皮肤病、伴肿瘤性天疱疮；和表皮下免疫大疱性疾病，诸如大疱类天疱疮、粘膜类天疱疮(mucousmembranepemphigoid)、妊娠性类天疱疮(pemphigoidgestationis)、线状IgA疾病(linearIgAdisease)、后天性大疱性表皮松解症(epidermolysisbullosaacquisita)、大疱性全身性红斑狼疮(bulloussystemiclupuserythematosus)和疱疹性皮肤炎(dermatitisherpetiformis)。天疱疮是通过自身抗体介导的慢性免疫大疱性皮肤疾病，引起在皮肤和粘膜上的疼痛水疱。两种主要类型的天疱疮为寻常性天疱疮(PV)和落叶性天疱疮且两者皆为潜在致命的。PV为在EU最常见形式的天疱疮，占所有病例的70-80％(SchmidtE，ZillikensD.DermatolClin2011；29：663-71；JolyP.JInvDerm2012；132：1998-04；BertramF.J.DtschDermGes2009；7：434-9.)。患者出现几乎立即破裂的水疱，留下溃烂的溃疡。皮肤病变和粘膜病变均治愈缓慢，引起重大全身性不适、身体蛋白质损失、对感染的敏感性增加且吃喝困难(KneiselA，HertlM.J.DtschDermGes.2011；9(10)：844-56)。大多数天疱疮形式显示靶向桥粒芯糖蛋白(desmoglein，Dsg)的血清IgG自身抗体，该抗体为桥粒的组分(在角质细胞之间的粘附复合物)并诱发细胞粘附损失，最终引起水疱。不同的Dsg同种型的自身抗体诱导的损伤导致粘膜形式的PV(抗-Dsg3IgG，仅口腔粘膜病变)、粘膜皮肤形式的PV(抗-Dsg3和抗-Dsg1IgG，口腔和皮肤病变)或落叶性天疱疮(抗-Dsg1IgG，仅皮肤病变)。PV可被视为原型B细胞-介导的自身免疫疾病，其中病原性IgG自身抗体为症状的直接原因(KneiselA，HertlM.J.DtschDermGes.2011；9(11)：927-47；JolyP.ClinDermatol.2011；29(4)：432-6.)。估计天疱疮在任何地方每年侵袭一般人群中0.7-5人/1,000,000人(NORD稀有疾病数据库(NORDRareDiseasesDataBase)，取自2014年10月)。发病率和比例在地域之间变化(MeyerN，MiseryL.AutoimmunityReviews2010；9：A379-A382)，但在地中海地区的居民或犹太血统中更普遍。男性和女性同等程度地受到侵袭。尽管发病通常发生在中年人中，但该疾病也可出现在年轻人和儿童中。当前没有治疗寻常性天疱疮的药物。当前治疗的主要目标为降低起疱、预防感染和促进水疱和糜烂痊愈。大剂量皮质类固醇(CS)为治疗PV的标准护理(SOC)。CS迅速地起作用并提供症状缓解，需要长期使用来预防复发(维持症状缓解)。然而，50％的患者在治疗1年之后仍然控制不良(HerbstA，BystrynJC.JAmAcadDermatol2000；42(3)，422-427)。另外，长期使用大剂量CS增加副作用的风险(发病和死亡风险)。为了缓解此风险，辅助疗法作为CS节制药(CS-sparingdrugs)使用以减少CS副作用(硫唑嘌呤(azathioprine)、酚酸吗啉乙酯(mycophenolatemofetil)、利妥昔单抗(rituximab)、甲氨喋呤(methotrexate)、IgG、环磷酰胺(cyclophosphamide)、环孢菌素(cyclosporine))，但没有提供超过单独CS的任何额外功效。目前，缺乏具有超过目前SOC的改善功效/平衡的对于PV的可替代治疗。PV的死亡率为约5-15％(SchmidtE，ZillikensD.DermatolClin2011；29：663-71；JolyP.JInvDerm2012；132：1998-04；BertramF.J.DtschDermGes2009；7：434-9.)。PV患者的死亡率为一般人群的三倍，主要归因于目前标准护理的副作用、包括消化性溃疡病和GI出血的大剂量CS的副作用和感染脓毒症的敏感性的副作用。发病和死亡与疾病的程度、诱发症状缓解所需要的CS的最大剂量和其他疾病的存在有关。PV的目前发病大部分为医源性的，由长期大剂量CS和免疫抑制助剂的副作用造成。因此，在通过自身抗体介导的免疫大疱性皮肤疾病、具体为寻常性天疱疮的治疗中需要新颖且更有效的疗法。磷脂酰肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)抑制剂在通过自身抗体介导的免疫大疱性皮肤疾病、具体为寻常性天疱疮的治疗中有效。另外，本专利技术的发现在于，当与皮质类固醇一起给予时，PI3Kδ抑制剂更有效。具体地，PI3Kδ抑制剂与皮质类固醇在实现抵抗通过自身抗体介导的免疫大疱性皮肤疾病、具体为寻常性天疱疮的功效方面实现大于加和效应(additiveeffect)的效应。因此，用本专利技术的药物结合物实现的功效大于从考虑各单一疗法的活性会预期的功效。该新颖且令人惊奇的发现将能够实现对于通过自身抗体介导的免疫大疱性皮肤疾病的新治疗选择，其将允许减少皮质类固醇的所需剂量(随后减少副作用)且将避免对于辅助免疫抑制剂/免疫调节药物的需要，该辅助免疫抑制剂/免疫调节药物还与有害的副作用相关。
技术实现思路
本专利技术因此提供一种药物组合物，其包含(a)为磷脂酰肌醇3-激酶δ的抑制剂的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物，和(b)皮质类固醇。本专利技术还提供一种用于在人或动物体的治疗中使用的本专利技术的组合物。本专利技术还提供一种用于在治疗如本文定义的皮肤疾病、通常如本文定义的通过自身抗体介导的免疫大疱性皮肤疾病中使本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，其包含(a)为磷脂酰肌醇3‑激酶δ的抑制剂的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物，和(b)皮质类固醇。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.05.27 EP 14382192.4;2014.10.17 EP 14382400.1;1.一种药物组合物，其包含(a)为磷脂酰肌醇3-激酶δ的抑制剂的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物，和(b)皮质类固醇。2.权利要求1的组合物，其中所述化合物选自LAS191954、艾代拉里斯、度维里昔布、恩扎妥林、瑞格提布、布帕里昔布、塔色里昔布、达托里昔布、库潘里昔布、皮特里昔布、艾皮托里昔布、松里昔布、沃塔里昔布、ZSTK-474、GSK-2269557、UCB-5857、RV-1729、RP-6530、奥米帕昔布、SB-2343、WX-037、CAL-120、PWT-33597、CUDC-907、AMG-319、普喹替尼、皮拉里昔布、RP-5264、GDC-0084(或GDC-7666)、LY-3023414、PQR-309、DS-7423、XL-499、KAR-4141、RP-5090、PWT-143、IPI-443、RP-6503、ONO-146040、SPR-965、LOR-220、SF-2626、X-339、X-480、PQR-401、INCB-050465、LS-008、CLR-457、PCN-5603、7-羟基星形孢菌素、PF-04691502、TG-100115、BGT-226、SF-1126、PKI-179、潘里昔布，或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物。3.权利要求1和2中任一项的组合物，其中所述皮质类固醇为以下中的一种：泼尼松龙、甲基泼尼松龙、地塞米松、地塞米松塞帕塞勒特、萘非可特、地夫可特、醋酸卤泼尼松、布地奈德、二丙酸倍氯米松、氢化可的松、曲安奈德、醋酸氟轻松、氟轻松、特戊酸氯可托龙、醋丙甲泼尼松龙、棕榈酸地塞米松、替泼尼旦、醋丙氢可的松、泼尼卡酯、二丙酸阿氯米松、卤米松、磺庚甲泼尼龙、糠酸莫美他松、利美索龙、法呢酸泼尼松龙、环索奈德、丙酸布替可特、丙酸地泼罗酮、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、丙酸氯倍他索、依碳酸氯替泼诺、丁酸丙酸倍他米松、氟尼缩松、泼尼松、地塞米松磷酸钠、曲安西龙、倍他米松17-戊酸盐、倍他米松、二丙酸倍他米松、醋酸氢化可的松、氢化可的松琥珀酸钠、泼尼松龙磷酸钠及丙丁氢化可的松。4.前述权利要求中任一项的组合物，其包含至少一种选自以下的其他活性化合物：a)二氢叶酸还原酶抑制剂，诸如甲氨喋呤或CH-1504；b)免疫抑制剂，诸如移护宁(硫唑嘌呤)、环磷酰胺、西罗莫司或巯基嘌呤(6-巯基嘌呤或6-MP)；c)抗-肿瘤坏死因子-α(抗-TNF-α)单克隆抗体，诸如英利昔单抗、阿达木单抗或赛妥珠单抗；d)可溶性肿瘤坏死因子-α(TNF-α)拮抗剂，诸如依那西普；e)抗-CD20(淋巴细胞蛋白质)单克隆抗体，诸如利妥昔单抗、奥瑞珠单抗、奥伐莫单抗或TRU-015f)抗-BAFF/BlyS，诸如贝利单抗、塔巴单抗或布里西莫g)抗-TACI，诸如阿塞西普h)抗-BAFF受体，诸如VAY736i)抗-CD19，诸如MEDI-551j)抗-I...

【专利技术属性】
技术研发人员：纽里亚·戈德萨特玛丽娜，克里斯提娜·贝拉格佩拉埃兹，
申请(专利权)人：阿尔米雷尔有限公司，
类型：发明
国别省市：西班牙;ES