本发明专利技术的非环状酰肼是大麻素－１（ＣＢ１）受体的拮抗剂和／或反相激动剂，用于治疗、预防和抑制由大麻素－１（ＣＢ１）受体介导的疾病。本发明专利技术的化合物被用作中枢作用药物用于治疗精神病、记忆缺失、认知障碍、偏头痛、神经病、神经－炎性疾病包括多发性硬化和吉兰－巴雷综合征以及病毒性脑炎的炎性后遗症、脑血管意外和头部创伤、焦虑症、应激、癫痫、帕金森氏症、运动失调和精神分裂症。该化合物还能用于治疗物质滥用疾病（包括戒烟），治疗肥胖或进食障碍，以及治疗哮喘、便秘、慢性假性肠梗阻和肝硬化。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
大麻(Cannabis sativa L.)及其衍生物已被使用几百年，用于医药和休养的目的。大麻和印度大麻的主要活性成分已被确认是Δ9-四氢大麻酚(Δ9-THC)。详细的研究已经揭示出，Δ9-THC及大麻素(cannabinoid)家族其它成员的生物活性通过两个称为CB1和CB2的G-蛋白偶联受体而发生。CB1受体主要被发现于中枢和外周神经系统中，在一些外周器官中含量较少。CB2受体主要在淋巴组织和细胞中。来自花生四烯酸的大麻素受体的三个内源性配体已经得到确认(anandamide、2-花生四烯基(arachidonoyl)甘油和2-花生四烯基(arachidonyl)甘油醚)。它们都是激动剂，与Δ9-THC具有类似活性，包括镇静、降低体温、肠固定、抗伤害感受、止痛、僵住症、抗呕吐和食欲刺激。至少有两个特征为反相激动剂或拮抗剂的CB1调节剂，N-(1-哌啶基)-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-氨甲酰(SR141716A)和3-(4-氯苯基-N′-(4-氯苯基)磺酰基-N-甲基-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-氨甲酰(SLV-319)，在临床试验中用于治疗进食障碍和/或同时戒烟(smoking cessation)。在此仍然需要有效的低分子量CB1调节剂，其具有适于用作人类药物的药动学和药效学性质。美国专利US 5,624,941、6,028,084和6,509,367，PCT公开WO98/31227、WO98/41519、WO98/43636和WO98/43635，以及EP-658546公开了具有对抗大麻素受体活性的取代吡唑。其它的大麻素受体调节性化合物公开在美国专利US 4,973,587、5,013,837、5,081,122、5,112,820、5,292,736、5,532,237、6,355,631、6,479,479和PCT公开WO 97/29079、98/37061、99/02499、00/10967、00/10968、01/58869、01/64632、01/64633、01/64634、01/70700、02/076949、03/026647、03/026648、03/027069、03/027076、03/027114和03/077847中。本专利技术的化合物是大麻素-1(CB1)受体的调节剂并能用于治疗、预防和抑制由大麻素-1(CB1)受体介导的疾病。本专利技术的化合物是CB1的拮抗剂或反相激动剂。本专利技术涉及这些化合物调节大麻素-1(CB1)受体的用途。这样，本专利技术的化合物就能在以下疾病的治疗中用作主要活性药物精神病、记忆缺失、认知障碍、偏头痛、神经病、神经-炎性疾病包括多发性硬化和吉兰-巴雷综合征(Guillain-BarreSyndrome)以及病毒性脑炎的炎性后遗症、脑血管意外和头部创伤、焦虑症、应激、癫痫、帕金森氏症、运动失调和精神分裂症。该化合物也能用于治疗物质滥用疾病，例如与阿片制剂、酒精、大麻和烟碱有关的疾病。该化合物还能通过抑制过度摄取食物而治疗进食障碍以及由此产生的肥胖和与之相关的并发症，包括左心室肥大。该化合物还能用于治疗便秘和慢性假性肠梗阻，以及用于治疗哮喘和肝硬化。专利技术简述本专利技术涉及通式I所示的取代芳烷基胺衍生物 其立体异构体和药学上可接受的盐，它们是大麻素-1(CB1)受体的调节剂，尤其是拮抗剂和/或反相激动剂，用于治疗、预防或抑制由大麻素-1(CB1)受体介导的疾病。本专利技术涉及这些新化合物选择性拮抗大麻素-1(CB1)受体的用途。这样，本专利技术的化合物就能在以下疾病的治疗中用作主要活性药物精神病、记忆缺失、认知障碍、偏头痛、神经病、神经-炎性疾病包括多发性硬化和吉兰-巴雷综合征以及病毒性脑炎的炎性后遗症、脑血管意外和头部创伤、焦虑症、应激、癫痫、帕金森氏症、运动失调和精神分裂症。该化合物还能用于治疗物质滥用疾病，例如与阿片制剂、酒精、大麻和烟碱有关的疾病，包括戒烟。该化合物还能治疗肥胖或与过度摄取食物有关的进食障碍和与之相关的并发症，包括左心室肥大。该化合物还能用于治疗便秘和慢性假性肠梗阻。该化合物还能用于治疗肝硬化。该化合物还能用于治疗哮喘。本专利技术还涉及对这些疾病的治疗以及本专利技术化合物用于制造治疗这些疾病的药物的用途。本专利技术还涉及式I化合物和其它目前可得药物的组合对这些疾病的治疗。本专利技术也涉及含有一个化合物作为活性成分的药物制剂。本专利技术还涉及制备本专利技术化合物的方法。专利技术详述本专利技术方法中所用化合物由通式I表示 或是其药学上可接受的盐，其中R1选自(1)氢，(2)C1-4烷基，(3)C3-6环烷基，(4)C2-4烯基，和(5)C2-4炔基；R2选自(1)C1-10烷基，(2)C2-10烯基，(3)C2-10炔基，(4)C3-10环烷基，(5)C3-10环烷基C1-4烷基，(6)环杂烷基，(7)环杂烷基C1-4烷基(8)芳基，(9)芳基C1-10烷基，(10)芳基C2-8烯基，(11)二芳基C1-4烷基，(12)杂芳基，(13)杂芳基C1-10烷基，(14)NRCRd，其中每个烷基、烯基和炔基都是直链或支链并且是未被取代的或被一到四个独立选自Ra的取代基取代，每个环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基都是未被取代的或被一到四个独立选自Rb的取代基取代；Ar1和Ar2独立地选自(1)芳基和(2)杂芳基，其中芳基和杂芳基是未被取代的或被一到四个独立选自Rb的取代基取代每个Ra均独立地选自(1)-ORd，(2)-NRCS(O)mRd，(3)卤素，(4)-SRd，(5)-S(O)mRd，(6)-S(O)mNRCRd，(7)-NRCRd，(8)-C(O)Rd，(9)-CO2Rd，(10)-CN，(11)-C(O)NRCRd，(12)-NRCC(O)Rd，(13)-NRCC(O)ORd，(14)-NRCC(O)NRCRd，(15)-CF3，和(16)-OCF3；每个Rb均独立地选自(1)Ra，(2)C1-10烷基，(3)氧代，(4)芳基，(5)芳基C1-4烷基，(6)杂芳基，和(7)杂芳基C1-4烷基，每个Rc和Rd均独立地选自(1)氢，(2)C1-10烷基，(3)C2-10烯基，(4)环烷基，(5)环烷基-C1-10烷基；(6)环杂烷基，(7)环杂烷基-C1-10烷基，(8)芳基，(9)杂芳基，(10)吡啶基，(11)嘧啶基(pyrimidyl)，(12)芳基-C1-10烷基，和(13)杂芳基-C1-10烷基，或Rc和Rd与和它们相连的原子一起形成包含0-2个另外的杂原子的4到7元环，其中杂原子独立地选自氧、硫和N-Rg，每个Rc和Rd都可以是未被取代的或被一到三个选自Rh的取代基取代；每个Rg都独立地选自(1)氢，(2)C1-4烷基，和(3)-C(O)C1-4烷基，(4)-C(O)ORd，(5)-C(O)NRCRd，(6)-S(O)mRd，和(7)-S(O)mNRCRd；每个Rh均独立地选自(1)卤素，(2)C1-10烷基，(3)-O-C1-4烷基，(4)-S-C1-4烷基，(5)-S(O)m-C1-4烷基，(6)-CN，(7)-NO2，(8)-CF3，(9)-CHF2和(10)-OCF3；且m选自1和2。在本专利技术的一本文档来自技高网...
【技术保护点】
结构式Ⅰ化合物＊＊＊（Ⅰ）或其药学上可接受的盐，其中：Ｒ↑［１］选自：（１）氢，（２）Ｃ↓［１－４］烷基，（３）Ｃ↓［３－６］环烷基，（４）Ｃ↓［２－４］烯基，和（５）Ｃ↓［２－４］炔基；Ｒ↑［２］选自：（１）Ｃ↓［１－１０］烷基，（２）Ｃ↓［２－１０］烯基，（３）Ｃ↓［２－１０］炔基，（４）Ｃ↓［３－１０］环烷基，（５）Ｃ↓［３－１０］环烷基Ｃ↓［１－４］烷基，（６）环杂烷基，（７）环杂烷基Ｃ↓［１－４］烷基（８）芳基，（９）芳基Ｃ↓［１－１０］烷基，（１０）芳基Ｃ↓［２－８］烯基，（１１）二芳基Ｃ↓［１－４］烷基，（１２）杂芳基，（１３）杂芳基Ｃ↓［１－１０］烷基，（１４）ＮＲ↑［Ｃ］Ｒ↑［ｄ］，其中每个烷基、烯基和炔基都是直链或支链并且是未被取代的或被一到四个独立地选自Ｒ↑［ａ］的取代基取代，每个环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基都是未被取代的或被一到四个独立地选自Ｒ↑［ｂ］的取代基取代；Ａｒ↑［１］和Ａｒ↑［２］独立地选自：（１）芳基和（２）杂芳基，其中芳基和杂芳基是未被取代的或被一到四个独立地选自Ｒ↑［ｂ］的取代基取代每个Ｒ↑［ａ］均独立地选自：（１）－ＯＲ↑［ｄ］，（２）－ＮＲ↑［Ｃ］Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］Ｒ↑［ｄ］，（３）卤素，（４）－ＳＲ↑［ｄ］，（５）－Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］Ｒ↑［ｄ］，（６）－Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］ＮＲ↑［Ｃ］Ｒ↑［ｄ］，（７）－ＮＲ↑［Ｃ］Ｒ↑［ｄ］，（８）－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［ｄ］，（９）－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［ｄ］，（１０）－ＣＮ，（１１）－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［Ｃ］Ｒ↑［ｄ］，（１２）－ＮＲ↑［Ｃ］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［ｄ］，（１３）－ＮＲ↑［Ｃ］Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［ｄ］，（１４）－ＮＲ↑［Ｃ］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［Ｃ］Ｒ↑［ｄ］，（１５）－ＣＦ↓［３］，和（１６）－ＯＣＦ↓［３］；每个Ｒ↑［ｂ］均独立地选自：（１）Ｒ↑［ａ］，（２）Ｃ↓［１－１０］烷基，（３）氧代，（４）芳基，（５）芳基Ｃ↓［１－４］烷基，（６）杂芳基，和（７）杂芳基Ｃ↓［１－４］烷基，每个Ｒ↑［ｃ］和Ｒ↑［ｄ］均独立地选自：（１）氢，（２）Ｃ↓［１－１０］烷基，（３）Ｃ↓［２－１０］烯基，（４）环烷基，（５）环烷基－Ｃ↓［１－１０］烷基；（６）环杂烷基，（７）环杂烷基－Ｃ↓［１－１０］烷基，（８）芳基，（９）杂芳基，（１０）吡啶基，（１１）嘧啶基，（１２）芳基－Ｃ↓［１－１０］烷基，和（１３）杂芳基－Ｃ↓［１－１０］烷基，或Ｒ↑［ｃ］和Ｒ↑［ｄ］与和它...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：林寿忠，刘平，
申请(专利权)人：默克公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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