大麻素受体激动剂作为诱导低体温药物在治疗局部缺血上的应用制造技术

本发明专利技术涉及用于诱导人体低体温的大麻素受体激动剂在预防和治疗局部缺血方面的应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】导低体温的化合物在预防和治疗局部缺血上的应 用。局部缺血是指各种身体部分缺乏氧合血流并且可以由卒中、心跳停止 和窒息引起。
技术介绍
局部缺血是指各种身体部分和器官缺乏氧合血流。脑缺血是大脑或大 脑的部分不能接收足够的血流以便维持正常神经功能的局部缺血状况。脑 缺血可以是各种严重疾病诸如中风或心跳停止的结果，或者是动脉阻塞诸 如绞窄的结果。严重的或长时间的脑缺血将导致意识丧失、脑损害或死亡。在大脑局部缺血之后或在大脑局部缺血期间诱导低温的神经保护作 用在试验动物中风模型中是显然的[l-ll。在人类中，在心跳停止患者中进行的两个试验已经显示改进的诱导低温的神经学结果。治疗性低体 温在这两个试验中不会增加并发症发生率，并且诱导低温在心跳停止的昏 迷存活者中的应用在国际上得到推荐[14〗。低体温通过几种机制抵消局部缺血性脑损害1. 局部缺血诱导血-脑屏障打开，这是一种似乎对大脑温度非常敏感的 过程15]。根据对示踪物以及它们经过血-脑屏障移动的研究，这是 明显的，其中低体温减轻局部缺血之后数小时的外渗16]并防止血管性水肿[n〗。2. 脑局部缺血之后的再灌注导致自由基的产生，这引发膜脂的过氧化 以及损坏。3. 氨基酸诸如谷氨酸、天冬氨酸和甘氨酸通过在局部缺血损害附近过 度刺激神经元充当兴奋性毒性神经递质，这引起进一步的损伤。低 体温降低释放并且甚至nJ以引起这些递质更迅速的再摄取21-24]。 兴奋性毒性神经递质的释放也可以在中风患者中引起半影区中的进 行性神经元死亡(progressive neuronal dea也)[22，而脑缺血之后的 低体温可以减弱该过程。4. 在局部缺血期间，半影中的细胞代谢经历显著的变化。随着神经元 持续发热，钾离子涌入细胞外间隙，钙离子流入神经元内，导致细 胞支架的降解，并且随着能量消耗继续，ATP浓度下降。低体温 减少钙内流以及随后的胞内结构破坏,并有助于代谢功能诸如钙或调钙蛋白依赖的蛋白激酶活性的恢复 [28;29。5. 通过降低局部缺血之后的嗜中性粒细胞和小神经胶质的激活，低体 温也具有抗炎作用[30;31。6. 程序性细胞死亡和DNA变化是在暂时性脑缺血之后迟发性神经元死 亡中的关键阶段。低体温直接抑制程序性细胞死亡[33并且可以 增加抗细胞凋亡蛋白Bcl-2的内源产生[34〗。低体温甚至可以在DNA 水平具有效应:轻微降低脑温度导致较少的DNA断裂[35和较少的程 序性细胞死亡36〗。通过很多机械冷却装置诸如表面降温以及利用放置在大容器中的导 管冷却，已经尝试了通过降低体心温度而进行的低体温诱导。然而，这些 低体温机械诱导物已经显示具有大量不期望的副作用。这些副作用包括战 栗、严重的感染以及肺穿剌。战栗引发患者的心脏劳累度增加，在一些情 况下这将导致心脏缺血并因此导致发病率和死亡率增加。通过包含能够诱导低体温的化合物的药物组合物来调节体心温度不 仅将会解决预防局部缺血作用的问题，而且将关系到作为目前所用机械方 法的更为安全且更便宜的替代方法。Leker等[37描述了大麻素HU-210在斯普拉-道来(氏) (Sprague-Dawtey)大鼠中的确提供低体温以及保护，以免受到局部缺血损害。然而，Leker等观察到处理大鼠导致的血流动力学副作用和行为副 作用，此类副作用妨碍该药物在人类中使用。由于多种原因，由Leker等发现的结果不能被转变为对人类的治疗。 Ldcer等人自己叙述道，他们选择的大麻素产生太严重的副作用以至于不 能被用于人类治疗。此外，根据Howlett等也证实在人类和狗身上大麻素的作用是不 同的。关于所观察到的变化的另一原因可能是在不同物种的大麻素受体的 同源性小于100 %。此外，在体重为300 g的动物中进行的低体温医学诱导显著不同于在 平均体重为70-75 kg的人类中进行的低体温诱导，即诱导低体温时必须降 低温度的体重和体积具有250倍的差异。含大麻素的药物已经被施用于人类用于治疗疼痛，然而，没有描述在 此类治疗期间在人身上观察到显著低体温的报告。
技术实现思路
本专利技术人已经发现，通过施用大麻素在人体中医学诱导低体温是可能 的。因此，本专利技术涉及以可预测及剂量响应的方式在人体中诱导低体温， 其通过利用包含能够诱导低体温的化合物的药物组合物来实施，从而有利 于患有以组织局部缺血和缺氧症为特征的疾病的患者。本专利技术人已经发 现，此类低体温效应可以通过诸如大麻素或类大麻素(caimabimimetic)激 动剂到达并与大麻素受体结合而实现。因此，本专利技术公开了用于诱导低体温的化合物在制备用于治疗个体中 局部缺血的药物上的应用。同样为本专利技术方面的是提供包括能够诱导个体低体温的化合物的药物。包含如本文所公开药物的组分的试剂盒是本专利技术的又一方面。此外，化合物相应地用于制备用以消除个体中的低体温诱导的药物的用途是本专利技术的一方面。专利技术详述定义激动剂-.大麻素受体激动剂是大麻素或类大麻素化合物。拮抗剂:大麻素受体拮抗剂是能够抑制大麻素受体激动剂作用的物质。膨含有一个或多个羟基(o印的一类化合物。在该上下文中，是指作为取代基位于较大分子上的饱和或不饱和、支链或非支链烃基。脂环基闭:术语"脂环基"是指具有类似于脂族基性质的环状烃基。脂族基团:在本专利技术的上下文中，术语"脂族基"是指饱和或不饱和的直链或支链烃基。该术语被用于包括例如烷基、烯基和炔基基团。烷基基团:术语"烷基基团"是指饱和直链或支链烃基，其包括例如甲基、乙基、异丙基、叔丁基、庚基、十二烷基、十八烷基、戊基、2-乙举Cfc翁寺。烯基基团:术语"烯基基团"是指具有一个或多个碳-碳双键的不饱和直链或支链烃基，诸如乙烯基。炔基基团:术语"炔基基团"是指具有一个或多个碳-碳三键的不饱和直链或支链烃基。两亲物:含有极性、水溶性基团以及非极性、水不溶性基团这两种基团的物质。芳族基团:术语"芳族基团"或"芳基"是指单环或多环芳烃基团。大麻素:能够结合大麻素受体并分离自或等同于这样的化合物，该化合物分离自生物体如植物或动物。在本专利技术上下文中，是指能够结合大麻素受体的任何化合物。类大麻素:能够结合大麻素受体并且通过本领域已知的标准技术产生或化学合成的化合物。在本专利技术上下文中，是指能够结合大麻素受体的任何化合物。环状基团:术语"环状基团"是指闭环烃某，其被分为脂环基、芳棊或杂环基。环烯基:是指由一个、两个或三个环组成的一价不饱和碳环基，每个环具有三至八个碳，其可以任选用一个或两个选自下述的取代基取代羟基、氰基、低碳烯基、低碳烷氧基、低碳鹵代烷氧基、烯硫基、鹵、卤代烯基、羟基烯基、硝基、烷氧羰基(alkoxyearbcmenyl)、氨基、烯基氨基、烯基磺酰基、芳基磺酰基、烯基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、烯基氨羰基、芳基氨羰基、烯基羰基氨基和芳基羰基氨基。环烷基:是指由一个、两个或三个环组成的一价饱和碳环基，每个环具有三至八个碳，其可以任选用一个或两个选自下述的取代基取代羟基、氰基、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳卤代烷氧基、烷硫基、卤、卤代烷基、羟基烷基、硝基、垸氧羰基、氨基、垸基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、垸基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、垸 酰氨基、芳基磺酰氨基、烷基氨羰基、芳基氨羰基、烷基羰基氨基和芳基羰本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于诱导人类低体温的大麻素受体激动剂化合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：尤诺雅格布韦伯，雅各布高特弗瑞德森，
申请(专利权)人：纽若科伊公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]